C‑reaktives Protein (CRP) wurde erstmals 1930 von William S. Tillett und Thomas Francis beschrieben als eine Substanz im Serum von Patienten mit einer akuten Entzündung, die mit dem C‑Polysaccharid von Pneumokokken reagiert und zusammen mit Kalziumionen eine Präzipitation hervorruft [3, 20, 29, 33, 34, 38, 41, 45, 47].

CRP ist ein Plasmaprotein, das in der Leber gebildet und ins Blut abgegeben wird. Es gehört zur Gruppe der Akute-Phase-Proteine, wie Ferritin, Fibrinogen, Haptoglobin oder Caeruloplasmin. Im Rahmen von entzündlichen Erkrankungen steigt seine Konzentration im Blut an [14, 21, 28, 40]. Den stärksten Stimulus der Akute-Phase-Reaktion bilden dabei bakterielle Infektionen. Bei bakteriellen Entzündungen steigt die Konzentration des CRP innerhalb von Stunden stark an [22, 23]. Bei Virusinfektionen hingegen verändert sich die CRP-Konzentration sehr langsam [28, 40]. Der steile und rasche Anstieg der CRP-Konzentration bei bakteriellen Entzündungen prädestiniert den Parameter als Suchtest und Verlaufskontrolltest. Die Verlaufskontrolle von CRP ist aussagekräftiger als ein Einzelwert der CRP-Konzentration [22, 23]. Anhand des CRP-Werts lassen sich auch der Verlauf und der Erfolg einer Behandlung ablesen, z. B. der Erfolg einer Antibiotikatherapie bei bakteriellen Infektionen [22, 45].

Des Weiteren gibt es das hochsensitive C‑reaktive Protein (hsCRP). Der hsCRP wird immer häufiger als Marker zur kardiologischen Risikoeinschätzung und zur Prognose von Herzerkrankungen verwendet und mittels des hsCRP-Assays bestimmt. So kann eine quantitative Bestimmung einer bereits sehr geringen Konzentrationen von CRP im Blut durchgeführt werden [7, 20, 31, 34].

Biochemie

Als C‑reaktives Protein (CRP) wird ein Protein bezeichnet, das aus fünf identischen, nichtglykosylierten Untereinheiten mit jeweils einer Polypeptidkette aus 206 Aminosäureresten besteht und ein Molekulargewicht von 23.017 Dalton aufweist. Aufgrund seiner charakteristischen Struktur gehört es zur Familie der Pentraxine. CRP besteht aus kalziumbindenden Proteinen mit Immunabwehreigenschaften und gehört somit zum Immunsystem [4, 42]. Als Opsonin-Protein kann es das Komplementsystem aktivieren. Die Expression des CRP in der Leber wird am stärksten durch Interleukin‑6 (IL-6) angeregt [4]. CRP bindet an Phosphocholin, welches sich an der Oberfläche von toten oder absterbenden Zellen (und einigen Arten von Bakterien) findet. Das gebundene CRP aktiviert das Komplementsystem, bindet an Fresszellen und setzt so humorale und zelluläre Effektormechanismen des unspezifischen Immunsystems in Gang. Dieser unspezifische Abwehrmechanismus ist erheblich schneller als die Reaktion des spezifischen Immunsystems [8, 13, 15, 19].

Mit diesem Mechanismus bindet sich CRP auch an ischämische/hypoxische Zellen, so dass sich Zellen ohne CRP-Befall mit mehr Zeit regenerieren könnten. Durch die Bindung von CRP werden ischämische/hypoxische Zellen allerdings vorzeitig entsorgt [36].

Material der CRP-Bestimmung

  • Serum

  • Plasma (EDTA; Li-Heparin)

Methoden der CRP-Bestimmung

  • Visueller Latex-Agglutinationstest (qualitativ) [1]

  • Schnelle Immunodiffusion (semi-quantitativ) [16, 37]

  • Partikel verstärkter immunologischer Trübungstest: Humanes CRP agglutiniert mit Latexpartikeln, die mit Anti-CRP-Antikörpern beschichtet sind. Die Aggregate werden turbidimetrisch bestimmt. Die Turbidimetrie hat sich als Methode der Wahl zur Bestimmung der CRP-Konzentration etabliert. Gerät: vollautomatisches Analysensystem Cobas 8000 c502-Modul (Fa. Roche) [38, 42].

  • Hochsensitiver CRP-Assay (hs-CRP): Dieser kann niedrige CRP-Werte im Serum (Grenzbereich: 0,04 mg/l) mittels Laser-Nephelometrie in 30 min liefern [44].

Störfaktoren

Stark erhöhte Bilirubinwerte sowie hämolytische oder stark lipämische Proben können die Messung stören und zu unzuverlässigen Ergebnissen führen [9, 38, 44].

Bilirubinwerte über 5 mg/dl täuschen im CRP-Konzentrationsbereich über 10 mg/l zu hohe Werte vor. Hämolytische Seren täuschen falsch-niedrige und ikterische falsch-hohe Werte vor [14, 43, 44]. Ein erhöhter Rheumafaktor und Immunglobuline können die Messung beeinflussen.

Möglicherweise besteht ebenso ein direkter Zusammenhang zwischen dem Verzehr von ultrahochverarbeiteten Lebensmitteln und dem CRP-Wert. In diesem Zusammenhang besteht die Vermutung, dass der hohe glykämische Index dieser Lebensmittel die Stimulation der chronischen Entzündungskaskade auslösen könnte. Ferner beeinflusst die Art der verzehrten Lebensmittel, einschließlich ultraverarbeiteter Produkte, auch die Fettleibigkeit und wird folglich mit einem höheren CRP-Serumspiegel assoziiert [6].

Ebenso kann der Verzehr von bakteriell infizierten Lebensmitteln, z. B. (Soft‑)Eis, den CRP-Wert ansteigen lassen.

Referenzbereich

Die CRP-Konzentration bei gesunden Menschen liegt bei Werten bis 5 mg/l (0,5 mg/dl) im Blut vor [43]. Der Referenzwert kann durch Einflüsse, wie Patientenpopulation, Medikamente, Analysemethode und -geräte, beeinflusst werden, weshalb prinzipiell jedes Labor eigene Referenzwerte angibt. CRP-Konzentrationen bis 50 mg/l kommen bei leichten Infektionen vor wie bei Atemwegsinfekten, Harnwegsinfekten oder Blinddarmentzündung.

CRP-Konzentrationen bis und über 100 mg/l kommen bei schweren Infektionen vor, wie z. B. bei schweren bakteriellen Infektionen, Lungenentzündung, Hirnhautentzündung oder chronischen Entzündungen wie Morbus Crohn oder Rheuma [26, 27, 32, 38].

Ein Beispiel für den CRP-Wert samt Bedeutung ist in Tab. 1 angeführt [14, 43]:

Tab. 1 Beispiel für den CRP-Wert samt Bedeutung
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Indikationen von CRP - Diagnostik und Verlaufskontrolle

Fieber.

Die CRP-Konzentration steigt vor der Leukozytenzahl und Fieber an und ist der wichtigste akute Entzündungsparameter bei Verdacht auf Appendizitis, Cholezystitis, Harnweginfektionen sowie Atemwegsinfekt. Die CRP-Konzentration normalisiert sich nach dem Abklingen der Infektion schneller als andere Laborparameter, aber dennoch ist er im Blut länger nachzuweisen [5, 11]. So kann es sein, dass sich beispielsweise Leukozyten in der Regel schneller im Blutbild normalisieren als der CRP-Wert.

Postoperative Komplikationen.

Zur Erfassung von Infektionen bei Exazerbationen, chronischen Erkrankungen oder einer Fruchtwasserinfektion bei vorzeitigem Blasensprung [30].

Therapiekontrollen unter antibiotischer oder antiinflammatorischer Medikation.

Die Bestätigung einer erfolgreichen antibakteriellen oder entzündungshemmenden Therapie kann durch den Abfall der CRP-Konzentration vor klinischen Symptomen oft beobachtet werden [4].

Bakterielle und virale Infektionen.

Die Krankheitserreger infizieren Organe und verursachen entzündliche Prozesse, z. b. bei Harnwegsinfektion, Nierenbeckenentzündung, Lungenentzündung, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Appendizitis, Hirnhautentzündung oder Sepsis [3, 29, 33]. Letztere kann einen lebensbedrohlichen Zustand hervorrufen, weil die Bakterien im Blutkreislauf zirkulieren. Bei bakteriellen Infektionen ist der CRP-Wert oft viel zu hoch, da er durch die Bindung von CRP an Mikroorganismen resultiert [5, 11, 17, 19, 24, 36]. Die Funktion des CRP ist in diesem Zusammenhang vergleichbar mit derjenigen der Immunglobuline. Es bindet an Mikroorganismen wie Bakterien, Pilze, Parasiten, die dann durch die Abräumsysteme der Immunabwehr aus der Zirkulation geklärt werden können [5, 10, 18].

Virale Infekte.

Diese führen zu geringerem bzw. keinem CRP-Konzentrationsanstieg, da die Akute-Phase-Reaktion hier verlangsamt ist [13, 18, 26, 32, 40].

Ischämische Vorfälle.

Das CRP wird als unspezifischer Entzündungsparameter zur Beurteilung des Schweregrades entzündlicher Erkrankungen herangezogen [38, 45]. Auch ohne klinische Symptomatik müssen erhöhte CRP-Konzentrationen immer abgeklärt werden. Grundsätzlich folgt die CRP-Konzentration im Plasma der Krankheitsaktivität mit einer Verzögerung von 12 bis 24 h. Die CRP-Konzentration steigt nach ischämischen Vorfällen, wie einem Herzinfarkt bzw. Schlaganfall, an und kann bei beiden Vorfällen CRP-Peak-Werte von 200 mg/l erreichen [3, 14, 21, 38, 40, 45]. Die nach dem Infarkt entstehende CRP-Menge korreliert signifikant mit dem resultierenden Schaden, der durch den Herzinfarkt maßgeblich verursacht wird. Hier stirbt Herzmuskelgewebe ab und die CRP-Konzentration steigt an [7, 14, 21, 31, 34, 38, 40, 45]. Neue Therapien, wie die extrakorporale Depletion von CRP durch CRP-Apherese, setzen hier an und eliminieren CRP, bevor es den Schaden und die Narbe im ischämischen Gewebe vergrößern kann [7, 20, 31, 34]. Das hochsensitive CRP ist ein Parameter zur Risikobewertung einer kardiovaskulären Erkrankung. Im Jahr 2003 wurden CRP-Blutplasmawerte vom US-amerikanischen Center for Disease Control (CDC) als ein zusätzlicher Marker für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei ansonsten gesunden Patienten empfohlen. Eine direkte Assoziation mit Atherosklerose konnte nicht gezeigt werden [14, 40, 45].

SARS-CoV-2.

Da SARS-CoV‑2 durch ein Virus ausgelöst wird, steigt CRP bei dieser Krankheit unerwartet stark an und korreliert auch hier mit Schweregrad und Verlauf der Krankheit. Ferner korreliert der CRP-Verlauf mit dem Ausmaß der Organschädigung der Lunge [28, 40]. Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird der Zusammenhang von CRP und Organschäden bei SARS-CoV-2-Patienten postuliert und untersucht [4, 7, 8, 14, 31, 34, 38, 45].

Gewebsschädigungen (Nekrosen).

Dabei wird gesundes Gewebe nicht mehr ausreichend durchblutet, erhält nicht mehr genügend Sauerstoff und Nährstoffe und stirbt ab. Die Ursachen für einen solchen Zelltod können z. B. Durchblutungsstörungen, Verbrennungen, Verätzungen, Erfrierungen oder Verletzungen (Traumata) sein, etwa durch einen Unfall [5, 17].

Chronische Entzündungen.

Es gibt verschiedene Krankheiten, bei denen die Entzündungen dauerhaft vorhanden und damit chronisch sind. Beispiele sind rheumatische Erkrankungen wie die rheumatoide Arthritis oder Psoriasisarthritis. Der CRP-Wert bei Rheuma ist oft erhöht, wenn die Entzündungen aktiv sind. Auch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) können den CRP-Wert steigen lassen. Dazu gehören Morbus Crohn und Colitis ulcerosa [10,11,12, 24, 25, 32].

Krebs.

Tumoren verursachen eine Gewebeschädigung und deren anschließenden Zerfall. Einige Krebserkrankungen sind auch mit entzündlichen Prozessen verbunden [4, 30, 44]. Der CRP-Wert bei Krebs kann daher erhöht sein, etwa bei einem Lymphom (Lymphdrüsenkrebs) oder Sarkom (Tumoren im Bindegewebe, in Muskeln oder Knochen). Allerdings lässt sich aus dem erhöhten CRP nicht auf die Krankheit – also die Krebsart – schließen. Das CRP ist auch kein spezifischer Krebsmarker, der sichere Rückschlüsse auf das Vorhandensein von Tumoren zulässt. Ärzte stützen ihre Krebsdiagnose nicht auf den CRP-Wert, sondern auf viele andere Untersuchungsergebnisse [4, 9, 30, 44].

Operationen.

Bei einem chirurgischen Eingriff wird Gewebe verletzt – deshalb kann der CRP-Wert nach einer Operation erhöht sein [5, 11].

Rheuma.

Bei rheumatologischen Erkrankungen ist der Anstieg der CRP-Konzentration meist sensibler als der der Leukozyten- oder Blutgeschwindigkeitssedimentation [14, 43, 44]. Bei einer rheumatoiden Arthritis werden in 90 % der Erkrankungen erhöhte CRP-Werte gefunden (Werte zwischen 50 und 100 mg/l). Die CRP-Konzentration korreliert hier mit dem Krankheitsbild [14, 43].

Gicht.

Die Gicht ist eine Stoffwechselerkrankung, bei der sich die Gelenke entzünden. Ursächlich ist hier die Harnsäurekonzentration im Blut und die Kristalle der Harnsäure, die sich vor allem in den Gelenken ablagern. Die Harnsäurekonzentration im Blut sollte unter 5,5 mg/dl liegen. Charakteristisch für eine Gichterkrankung ist das Anschwellen der Gelenke innerhalb von Stunden. Sie ist zudem ein Risikofaktor für Herz- und Gefäßerkrankungen [14, 30, 43, 44]. Bei der Gicht spielt die Ernährung eine große Rolle. Bei Übergewicht sind Allgemeinmaßnahmen wie mehr Bewegung und Gewichtsabnahme sehr hilfreich [14, 44]. Bei einem akuten Gichtanfall ist lediglich ein erhöhter Entzündungswert anhand des CRP festzustellen. CRP ist hier der Marker der Wahl in der Diagnostik.

Darmerkrankungen.

Eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED) wie der aktive Morbus Crohn geht mit einer erhöhten CRP-Konzentration einher, welche mit der Krankheitsaktivität korreliert. Bei einer Colitis ulcerosa hingegen finden sich normale bis nur leicht erhöhte CRP-Konzentrationen (bis 5,0 mg/dl) [19, 30, 36]. Bei Patienten mit einer Teilresektion des Kolons sollte CRP täglich bestimmt werden, denn hier ist eine Verlaufskontrolle wichtig zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs.

Systemische Vaskulitis.

Bei einer Vaskulitis, Panarteriitis nodosa, ist eine klinische Beurteilung schwierig. Daher hilft eine CRP-Bestimmung bei der Findung der richtigen Dosierung der Therapeutika [14, 43].

Pneumonie.

Bei einer Pneumonie handelt es sich um eine Entzündung des Lungengewebes infolge einer Infektion mit Bakterien oder Viren. Die Krankheit kommt häufig im Kindesalter bzw. bei älteren Menschen vor. Folgende Erreger verursachen eine Pneumonie [41, 46]: Bakterien (Branhamella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella, Pneumokokken, Staphylokokken, Pseudomonas aeruginosa [22, 29, 41]), Viren (Adenoviren, Zytomegalie-Virus, Enteroviren, Hanta-Virus, Influenza-A/B-Virus, Masernvirus, Parainfluenza-Virus, Respiratory-syncytial-Virus (RSV), Varicella-Zoster-Virus) [2, 18, 39], Pilze (Aspergillus, Blastomyces spp., Candida, Coccidioides, Histoplasma) [10], Parasiten (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii) [27]. Atypische Erreger sind Chlamydien, Legionellen, Mykoplasmen, Rickettsien; andere führen zur atypischen Pneumonie [3]. Die Serumkonzentration des CRP ist ein Parameter zum Ausschluss und zur Diagnose einer Pneumonie [35, 39].

Meningitis [39].

Ein bedrohliches Krankheitsbild, das zur sofortigen Einleitung einer Therapie führen sollte. Hierbei sind folgende Symptome einer bakteriellen Meningitis zu beachten: Kopfschmerz, Fieber, Nackensteifigkeit und Bewusstseinsstörungen, möglicherweise Übelkeit und Erbrechen sowie Krämpfe, bei einer Meningokokkeninfektion auch Petechien und Endotoxinschock mit lebensbedrohlichen Verläufen [2]. Für die Diagnostik empfiehlt sich ein klinisches Bild, die CRP-Bestimmung und ein Differenzialblutbild. Für die Therapie sollte eine Antibiotikatherapie und sofortige Krankenhauseinweisung eingeleitet werden. Eine virale Meningitis ist 3‑ bis 4‑mal so häufig wie die akute bakterielle Meningitis, verläuft allerdings in der Regel viel milder und entwickelt sich nicht so schnell. Bei einer viralen Meningitis können folgende Symptome auftreten: Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Mattigkeit, Liquorpunktion, aber nicht in allen Fällen findet sich Nackensteifigkeit.

Fazit für die Praxis

  • Das CRP als Akute-Phase-Parameter hat eine fundamentale Bedeutung in der Diagnostik von Infektionen. Er ist geschlechts- und altersunabhängig, und die Bestimmung erfolgt in einem Routinelabor aus dem Patientenserum.

  • Bei gesunden Probanden wird keine erhöhte CRP-Konzentration beobachtet.

  • Erhöhte CRP-Werte sind vor allem bei bakteriellen und viralen Infektionen, chronischen Entzündungen, ischämischen Vorfällen, Tumorpatienten, viralen SARS-CoV-2-Infektionen oder postoperativen Komplikationen zu finden.

  • Werden die unterschiedlichsten Aspekte der arbeitsmedizinischen Vorsorge, wie sie aktuell im Zentralblatt für Arbeitsmedizin, Arbeitsschutz und Ergonomie publiziert und diskutiert werden, betrachtet, so wird deutlich, dass CRP-Bestimmungen im Bereich der Diagnostik der Infektionen ihre Berechtigung haben.