Acute kidney injury (AKI) is a serious postoperative complication that affects a substantial number of patients undergoing surgery (the specific incidence varies according to the urgency and type of surgery) and is associated with markedly increased morbidity and mortality.1,2 As such, there has been considerable research interest in identifying modifiable risk factors that could then be targeted to reduce the risk of AKI in patients undergoing surgery. To date, numerous risk factors for postoperative AKI have been identified, some of which are potentially modifiable.1,2,3 These risk factors include patient-related factors such as age, sex, comorbidities (such as pre-existing renal dysfunction, diabetes, hypertension, anemia), general health status (frailty, increasing American Society of Anesthesiologists Physical Status classification score), and use of nephrotoxic medication. Several surgical/anesthesia-related risk factors have also been identified, notably type, urgency, and duration of surgery as well as perioperative hemodynamic factors such as hypovolemia, anemia, blood transfusions, and hypotension—the latter being the focus of the study by Shimada et al. published in this issue of the Journal.4

Recognizing that the kidneys are particularly susceptible to ischemic injury when exposed to low perfusion pressures, perioperative hypotension has been flagged as a potentially important modifiable risk factor for postoperative AKI in numerous studies.5 For the most part, these studies focused on the role of intraoperative hypotension, with large observational studies showing that the risk of AKI is strongly associated with both the severity and duration of intraoperative hypotension. The role of postoperative hypotension, however, has not been as intensely studied. In their study, Shimada et al. sought to delineate the association between postoperative hypotension and development of AKI using registry data from a cohort of 83,472 patients who underwent noncardiac surgery from 2009 to 2019 as inpatients at a single institution in the USA. The study hypothesis was that there is an absolute mean arterial pressure (MAP) threshold for postoperative hypotension that is associated with development of AKI.

The definition of AKI was based on the Kidney Disease: Improving Global Outcomes criteria.1 Specifically, AKI was diagnosed if the highest postoperative creatinine level within seven days after surgery (or hospital discharge if earlier) was greater than 50% higher than the preoperative creatinine level. In the Shimada et al. study, the independent variable of interest, lowest MAP, was obtained by averaging the mean of the three lowest blood pressure measures documented on the patients’ chart from the end of surgery to postoperative day 7 (or hospital discharge if earlier) in patients who did not develop AKI, and from the end of surgery to the time of highest creatinine measure in those who developed AKI. To avoid overweighing the postanesthesia care unit (PACU) blood pressure measures, the average MAP for the entire PACU stay was counted as a single postoperative MAP, which was then pooled with the ward MAP measures.

The median [interquartile range (IQR)] number of postoperative MAP measurements was 17 [11–27] and the median [IQR] number of postoperative creatinine measurements was 3 [1–4]. The incidence of AKI was 4.4% (n = 2,812/64,349), but the incidence of postoperative hypotension was not reported. After carefully exploring the shape of the relationship of the lowest postoperative MAP with AKI, 80 mm Hg was identified as the threshold below which postoperative MAP was associated with AKI. When adjusted for multiple important confounders, including patient demographics, comorbidities, use of nephrotoxic medications, urgency and type of surgery, as well as intraoperative hypotension and amount of blood loss and colloids administered, they found that for every 5-mm Hg drop in lowest MAP below 80 mm Hg, the odds for AKI increased by 28% (97.5% confidence interval [CI], 23 to 32).

Thus, based on a careful and comprehensive analyses of data obtained from a large cohort of patients undergoing noncardiac surgery, the authors concluded that the absolute postoperative MAP threshold of 80 mm Hg was independently associated with development of AKI, confirming their primary hypothesis. Given that this was an observational study, however, the natural follow-up question is, what is the likelihood that this observed association between transient postoperative MAP < 80 mm Hg and elevated risk of AKI is one of cause-and-effect? If the likelihood is high, then the clinical implications would be profound, given that this level of hypotension likely occurs in most patients undergoing major noncardiac surgery—because even though the incidence of hypotension was not reported in the study, it has been previously shown that nearly a third of such patients develop less severe hypotension in the 24 hr after surgery.5

To answer the cause-and effect question, it is helpful to examine the issue in the context of the Bradford Hill criteria for determining the likelihood that two correlated factors are causally related.6 In so doing, we find that, on the one hand, the observed association meets several of the criteria that could imply that the relationship is causal. For example, in terms of biological plausibility, it is well recognized that the kidneys, and particularly the renal medulla, are highly susceptible to ischemic injury when exposed to low perfusion pressures. Thus, for each patient, there must be a MAP threshold below which they will experience AKI. Moreover, given the presence of an inverse linear relationship between decreasing MAP below 80 mm Hg and risk of AKI, it also meets the biological gradient criterion—i.e., the lower the MAP, the more likely it is that the kidneys will become ischemic and therefore the higher the risk of AKI. Some aspects of the correlation also meet the strength of the association criterion, which stipulates that the stronger the association, the less likely it is that it is caused by an unmeasured confounding variable. In a sensitivity analysis that explored the association of hypotension separately with different severity classes of AKI, the odds ratio of MAP < 80 mm Hg for more severe AKI was higher than for lower severity AKI (odds ratios for class I [least severe] AKI and classes II/III AKI were 1.23 [97.5% CI, 1.19 to 1.28] and 1.5 [97.5% CI, 1.4 to 1.60], respectively). The association also meets the consistency criterion because numerous studies in various surgical populations have found perioperative hypotension to be associated with postoperative AKI (since most of these studies focused on intraoperative hypotension, which would presumably have an analogous mode of injury to postoperative hypotension, it also meets the analogy criterion).5 Finally, since several randomized trials have shown that interventions aimed at avoiding perioperative hypotension reduce the risk of organ dysfunction including AKI,7,8 there is some experimental support that avoiding postoperative hypotension could reduce the risk of AKI, therefore partially meeting the experiment criterion that a preventive action should reduce the occurrence of the outcome.

On the other hand, there are several important study-specific factors that substantially detract from the causality argument. Most importantly, the temporality criterion, which stipulates that the independent variable must precede the dependent variable in time, may not have been met for two reasons. First, the diagnosis of AKI was based on the highest postoperative creatinine level during the first seven postoperative days, but creatinine was infrequently measured in the study cohort (the median [IQR] number of creatinine measures was only 3 [1–4] measures). Second, serum creatinine is not a real-time measure of AKI and depending on patients’ baseline renal function, it can take more than 24 hr from the time of injury to reach a 50% increase in serum creatinine.9 For these reasons, it would be reasonable to assume that, in many patients, there was a substantial delay from time of injury to the diagnosis of AKI, and since all blood pressure measures up to the time of peak serum creatinine were used in the analyses, it is highly likely that, in many cases, the identified hypotensive episodes occurred after the onset of AKI.

Another argument against causality relates to the strength of the observed association, which overall was relatively modest. Thus, it is conceivable that the underlying risk could be due to some unmeasured confounding variable, particularly because despite accounting for an extensive set of preoperative and intraoperative variables, the only postoperative variable that was accounted for was hypotension. The early postoperative period is highly dynamic and could introduce multiple other important but unmeasured confounders such as anemia leading to blood transfusions, which has been shown to have a complex association with postoperative AKI.10,11,12

Finally, in terms of biological plausibility, the mechanisms for postoperative AKI are multifactorial and include ischemia-reperfusion injury, exposure to nephrotoxins, inflammation, and oxidative stress.1,13 As such, postoperative hypotension is only one of many potential insults to which surgical patients can be exposed, which makes it very difficult to determine its specific contribution to the development of AKI. Furthermore, there is wide interpatient variability in susceptibility to develo** AKI in response to these multiple insults; thus, one would not expect a single critical blood pressure threshold to place all patients at risk for postoperative AKI.

Within this framework, what can we conclude about the nature of the observed association in this study? In our view, while it seems clear that there is a cause-and-effect relationship between some degree of perioperative hypotension and postoperative AKI, it is unlikely that the identified MAP of 80 mm Hg represents a general safe level that should be targeted in clinical practice. Given that interventions aimed at raising blood pressure themselves carry risks, it would seem more prudent (and fruitful) to guide monitoring and treatments based on context-specific care bundles, such as the Kidney Health Assessment protocols that integrate patients’ medical history and clinical status.1 Meanwhile, continuing research to better delineate pathophysiologic mechanisms of renal damage in the perioperative period and identifying biomarkers for early and accurate identification of AKI are essential if we are to reduce the heavy burden of this postoperative complication.

L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est une complication postopératoire grave qui touche un nombre important de patient·es bénéficiant d’une intervention chirurgicale (l’incidence spécifique varie en fonction de l’urgence et du type de chirurgie), en plus d’être associée à une morbidité et une mortalité nettement accrues.1,2 Pour cette raison, il y a eu un intérêt considérable de la recherche pour l’identification des facteurs de risque modifiables qui pourraient ensuite être ciblés afin de réduire le risque d’IRA chez les personnes bénéficiant d’une intervention chirurgicale. À ce jour, de nombreux facteurs de risque d’IRA postopératoire ont été identifiés, dont certains potentiellement modifiables.1,2,3 Ces facteurs de risque comprennent des facteurs liés au patient ou à la patiente tels que l’âge, le sexe, les comorbidités (telles qu’un dysfonctionnement rénal préexistant, un diabète, une hypertension, ou une anémie), l’état de santé général (fragilité, augmentation du score de classification du statut physique selon l’American Society of Anesthesiologists) et l’utilisation de médicaments néphrotoxiques. Plusieurs facteurs de risque liés à la chirurgie et à l’anesthésie ont également été identifiés, notamment le type, l’urgence et la durée de la chirurgie, ainsi que des facteurs hémodynamiques périopératoires tels que l’hypovolémie, l’anémie, les transfusions sanguines et l’hypotension – cette dernière étant au centre de l’étude de Shimada et coll. publiée dans ce numéro du Journal.4

Reconnaissant que les reins sont particulièrement sensibles aux lésions ischémiques lorsqu’ils sont exposés à de faibles pressions de perfusion, de nombreuses études ont signalé l’hypotension périopératoire comme un facteur de risque modifiable potentiellement important pour l’IRA postopératoire.5 Pour la plupart, ces études ont porté sur le rôle de l’hypotension peropératoire, et de grandes études observationnelles ont montré que le risque d’IRA est fortement associé à la fois à la gravité et à la durée de l’hypotension peropératoire. Le rôle de l’hypotension postopératoire, cependant, n’a pas été aussi intensément étudié. Dans leur étude, Shimada et coll. ont cherché à définir l’association entre l’hypotension postopératoire et le développement de l’IRA en utilisant les données des dossiers d’une cohorte de 83 472 patient·es ayant bénéficié d’une chirurgie non cardiaque entre 2009 et 2019 en tant que patient·es hospitalisé·es dans un seul établissement américain. L’hypothèse de l’étude était qu’il existe un seuil de tension artérielle moyenne (TAM) absolu pour l’hypotension postopératoire associé à l’apparition d’une IRA.

La définition de l’IRA était basée sur les critères KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes).1 Plus précisément, une IRA a été diagnostiquée si le taux de créatinine postopératoire le plus élevé dans les sept jours suivant la chirurgie (ou le congé de l’hôpital si survenu plus tôt) était supérieur de plus de 50 % au taux de créatinine préopératoire. Dans l’étude de Shimada et coll., la variable indépendante d’intérêt, soit la TAM la plus faible, a été obtenue en faisant la moyenne des trois mesures de tension artérielle les plus basses documentées sur le dossier des patient·es à partir de la fin de la chirurgie et jusqu’au jour postopératoire 7 (ou au congé de l’hôpital si survenu plus tôt) chez les patient·es qui n’ont pas développé d’IRA, et de la fin de la chirurgie au moment de la mesure de créatinine la plus élevée chez celles et ceux qui ont développé une IRA. Pour éviter de surpondérer les mesures de la tension artérielle prises en salle de réveil, la TAM moyenne pour l’ensemble du séjour en salle de réveil a été comptée comme une seule TAM postopératoire, qui a ensuite été regroupée avec les mesures de TAM à l’étage.

Le nombre médian [écart interquartile (ÉIQ)] de mesures postopératoires de la TAM était de 17 [11-27], et le nombre médian [ÉIQ] de mesures postopératoires de la créatinine était de 3 [1-4]. L’incidence de l’IRA était de 4,4 % (n = 2812/64 349), mais l’incidence d’hypotension postopératoire n’a pas été rapportée. Après avoir soigneusement exploré la forme de la relation entre la TAM postopératoire la plus basse et l’IRA, une TAM de 80 mm Hg a été identifiée comme le seuil en dessous duquel la TAM postopératoire était associée à l’IRA. Après ajustement pour tenir compte de plusieurs facteurs de confusion importants, notamment les données démographiques des patient·es, les comorbidités, l’utilisation de médicaments néphrotoxiques, l’urgence et le type de chirurgie, ainsi que l’hypotension peropératoire et la quantité de pertes de sang et de colloïdes administrés, Shimada et coll. ont constaté que, pour chaque baisse de 5 mm Hg dans la TAM la plus basse inférieure à 80 mm Hg, les chances d’IRA augmentaient de 28 % (intervalle de confiance [IC] à 97,5 %], 23 à 32).

Ainsi, sur la base d’une analyse minutieuse et complète des données obtenues auprès d’une importante cohorte bénéficiant d’une chirurgie non cardiaque, les auteurs et autrices ont conclu que le seuil absolu de TAM postopératoire de 80 mm Hg était indépendamment associé au développement d’une IRA, confirmant leur hypothèse principale. Étant donné qu’il s’agissait d’une étude observationnelle, cependant, la question de suivi naturelle sera de déterminer la probabilité que cette association observée entre une TAM postopératoire transitoire < 80 mm Hg et un risque élevé d’IRA en soit une de cause à effet. Si la probabilité est élevée, les implications cliniques seront profondes, étant donné que ce niveau d’hypotension survient probablement chez la plupart des personnes bénéficiant d’une chirurgie non cardiaque majeure, car même si l’incidence d’hypotension n’a pas été rapportée dans l’étude, il a déjà été démontré qu’une hypotension moins sévère apparaît chez près d’un tiers de tel·les patient·es dans les 24 heures suivant la chirurgie.5

Pour répondre à la question de cause à effet, il est utile de l’examiner dans le contexte des critères de Bradford Hill afin de déterminer la probabilité que deux facteurs corrélés soient causalement liés.6 Ce faisant, nous constatons que, d’une part, l’association observée répond à plusieurs des critères qui pourraient laisser penser que la relation est causale. Par exemple, en termes de plausibilité biologique, il est bien connu que les reins, et en particulier la zone médullaire du rein, sont très sensibles aux lésions ischémiques lorsqu’ils sont exposés à de faibles pressions de perfusion. Ainsi, pour chaque patient·e, il doit y avoir un seuil de TAM en dessous duquel elle ou il souffrira d’IRA. De plus, étant donné la présence d’une relation linéaire inverse entre la diminution de la TAM en dessous de 80 mm Hg et le risque d’IRA, cela respecte également le critère de gradient biologique – en d’autres termes, plus la TAM est basse, plus il est probable que les reins deviennent ischémiques et, par conséquent, plus le risque d’IRA est élevé. Certains aspects de la corrélation répondent également au critère de force de l’association, selon lequel plus l’association est forte, moins il est probable qu’elle soit causée par une variable de confusion non mesurée. Dans une analyse de sensibilité qui a exploré l’association de l’hypotension séparément avec différentes classes de gravité de l’IRA, le rapport de cotes d’une TAM < 80 mm Hg pour l’IRA plus sévère était plus élevé que pour une IRA de gravité plus faible (les rapports de cotes pour l’IRA de classe I [moins sévère] et les IRA de classes II/III étaient de 1,23 [IC 97,5 %, 1,19 à 1,28] et 1,5 [IC 97,5 %, 1,4 à 1,60], respectivement). L’association répond également au critère de cohérence parce que, dans de nombreuses études menées dans diverses populations chirurgicales, l’hypotension périopératoire a été associée à une IRA postopératoire (et, puisque la plupart de ces études portaient sur l’hypotension peropératoire, qui aurait vraisemblablement un mode de lésion analogue à l’hypotension postopératoire, cela répond également au critère d’analogie).5 Enfin, étant donné que plusieurs études randomisées ont montré que les interventions visant à éviter l’hypotension périopératoire réduisaient le risque de défaillance des organes, y compris d’IRA,7,8 il existe un certain soutien de données expérimentales selon lequel éviter l’hypotension postopératoire pourrait réduire le risque d’IRA, répondant ainsi partiellement au critère d’expérience selon lequel une action préventive devrait réduire la fréquence de l’issue.

En revanche, il existe plusieurs facteurs importants propres à l’étude qui nuisent considérablement à l’argument de causalité. Le plus important de ces facteurs réside dans le critère de temporalité, selon lequel la variable indépendante doit précéder la variable dépendante dans le temps; en effet, celui-ci pourrait ne pas avoir été satisfait pour deux raisons. Tout d’abord, le diagnostic d’IRA était basé sur le taux de créatinine postopératoire le plus élevé au cours des sept premiers jours postopératoires, mais la créatinine a été rarement mesurée dans la cohorte de l’étude (le nombre médian [ÉIQ] de mesures de créatinine n’était que de 3 [1-4] mesures). Deuxièmement, la créatininémie n’est pas une mesure en temps réel de l’IRA et, selon la fonction rénale de base des patient·es, il peut s’écouler plus de 24 heures à partir du moment de l’agression rénale pour atteindre une augmentation de 50 % de la créatininémie.9 Pour ces raisons, il serait raisonnable de supposer que, chez bon nombre de patient·es, il y a eu un délai important entre le moment de l’insuffisance et le diagnostic d’IRA, et puisque toutes les mesures de tension artérielle jusqu’au moment du pic de créatininémie ont été utilisées dans les analyses, il est fort probable que, dans de nombreux cas, les épisodes hypotensifs identifiés se soient produits après l’apparition de l’IRA.

Un autre argument contre la causalité concerne la force de l’association observée, qui, dans l’ensemble, était relativement modeste. Ainsi, il est concevable que le risque sous-jacent puisse être dû à une variable de confusion non mesurée, en particulier parce que, malgré la prise en compte d’un vaste ensemble de variables préopératoires et peropératoires, la seule variable postopératoire qui ait été prise en compte était l’hypotension. La période postopératoire précoce est très dynamique et pourrait introduire de multiples autres facteurs de confusion importants mais non mesurés tels qu’une anémie entraînant des transfusions sanguines, pour laquelle une association complexe avec l’IRA postopératoire a été démontrée.10,11,12

Enfin, en termes de plausibilité biologique, les mécanismes de l’IRA postopératoire sont multifactoriels et comprennent les lésions d’ischémie-reperfusion, l’exposition aux néphrotoxines, l’inflammation et le stress oxydatif.1,13 En tant que telle, l’hypotension postopératoire ne constitue qu’une des nombreuses lésions potentielles auxquelles la patientèle chirurgicale peut être exposée, ce qui rend très difficile la détermination de sa contribution spécifique au développement d’une IRA. De plus, il existe une grande variabilité interpatient·e dans la susceptibilité à développer une IRA en réponse à ces multiples lésions; ainsi, on ne s’attendrait pas à ce qu’un seul seuil critique de tension artérielle place tou·tes les patient·es à risque d’IRA postopératoire.

En tenant compte de tous ces éléments, que pouvons-nous conclure sur la nature de l’association observée dans cette étude? Selon nous, bien qu’il semble clair qu’il existe une relation de cause à effet entre un certain degré d’hypotension périopératoire et une IRA postopératoire, il est peu probable que la TAM identifiée de 80 mm Hg représente un taux général sécuritaire qui devrait être ciblé dans la pratique clinique. Étant donné que les interventions visant à augmenter la tension artérielle comportent elles-mêmes des risques, il semblerait plus prudent (et fructueux) d’orienter le monitorage et les traitements en fonction des ensembles de soins spécifiques au contexte, tels que les protocoles d’évaluation de la santé rénale qui intègrent les antécédents médicaux et l’état clinique des patient·es.1 Parallèlement, la poursuite des recherches visant à mieux décrire les mécanismes physiopathologiques des lésions rénales en période périopératoire et l’identification de biomarqueurs pour une identification précoce et précise de l’IRA sont essentielles si nous voulons réduire le lourd fardeau de cette complication postopératoire.