In den letzten Jahren hat sich das Therapiespektrum in der Dermatologie erheblich weiterentwickelt, wobei neuartige Behandlungsansätze Hoffnung für Patienten mit verschiedenen Hauterkrankungen bringen. Besonders im Fokus steht dabei die topische Therapie, die aufgrund ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen zunehmend an Bedeutung gewinnt.

Eine bahnbrechende Entwicklung in diesem Bereich sind die Januskinase(JAK)-Inhibitoren, eine neuartige Medikamentenklasse, die die Behandlungsansätze bei entzündlichen Hauterkrankungen revolutioniert. In diesem Magazinbeitrag widmen wir uns der topischen Therapie und beleuchten insbesondere die neuesten Entwicklungen und klinischen Implikationen der JAK-Inhibitoren als topische Präparate in ihren therapeutischen Anwendungen bei der atopischen Dermatitis, Alopecia areata und Vitiligo.

Die topische Therapie der atopischen Dermatitis (AD) stellt einen essenziellen Schritt in der Behandlung dieser weit verbreiteten und oft stark belastenden Hauterkrankung dar. 2023 wurde eine neue Leitlinie zur AD veröffentlicht, die die Bedeutung einer umfassenden Basistherapie hervorhebt. Diese zielt darauf ab, die Hautbarriere zu stärken und Entzündungen zu reduzieren. Zu den empfohlenen Maßnahmen gehören die regelmäßige Anwendung von feuchtigkeitsspendenden Cremes und Lotionen sowie die Vermeidung bekannter Auslöser wie allergener Substanzen und irritierender Stoffe [1].

Atopische Dermatitis

Welches Emolliens ist am wirksamsten bei der Behandlung der atopischen Dermatitis? Diese Frage beschäftigt viele, die nach der besten Option zur Linderung der Symptome suchen. Eine kürzlich durchgeführte Studie untersuchte die Wirksamkeit verschiedener Emollienzien bei Kindern mit Ekzemen. Die Studie umfasste 550 Kinder im Alter von 6 Monaten bis weniger als 12 Jahren, die alle ein vom Arzt diagnostiziertes Ekzem hatten. Die Teilnehmer wurden zufällig einem Emolliens-Typ (Lotionen, Cremes, Gelen und Salben) zugewiesen, der als einzige Leave-on-Behandlung für 16 Wochen verwendet wurde. Die Emollienzien waren alle paraffinbasiert und enthielten keine antimikrobiellen Inhaltsstoffe oder Harnstoff. Die Anweisung lautete, sie zweimal täglich und nach Bedarf anzuwenden. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Lotionen, Cremes, Gelen und Salben. Allerdings war die Gesamtzufriedenheit der Behandelten am höchsten bei Lotionen und Gelen, während sie bei Cremes und Salben niedriger war. Interessanterweise verursachten Salben weniger Brennen, führten jedoch zu häufigeren Hautinfektionen. Die Schlussfolgerung war, dass die Anwender die Möglichkeit haben sollten, aus einer Reihe von Emollienzien zu wählen, um diejenige zu finden, die sie am besten vertragen und wirksam anwenden können [2].

Anwender sollten die Möglichkeit haben, aus einer Reihe von Emollienzien zu wählen

Eine weitere Frage, mit der sich die Forschung in den letzten Jahren beschäftigt hatte, war, ob die tägliche Anwendung von Emollienzien im ersten Lebensjahr das Auftreten von Ekzemen bei Risikokindern verhindern kann. Dieser Frage widmete sich der BEEP-Trial, eine bedeutende Studie zur Prävention von Ekzemen bei Neugeborenen mit familiärem Risiko (mindestens ein Elternteil mit AD, allergischer Rhinitis oder Asthma). Die Studie umfasste 1394 Neugeborene, die entweder einer Emolliens-Gruppe oder einer Kontrollgruppe zugeordnet wurden. Die Emolliens-Gruppe verwendete täglich Emollienzien und erhielt eine standardmäßige Hautpflegeberatung, während die Kontrollgruppe nur eine standardmäßige Hautpflegeberatung erhielt. Das primäre Outcome war das Vorhandensein von Ekzemen im Alter von 2 Jahren. Zusammenfassend ergab der BEEP-Trial, dass die tägliche Anwendung von Emollienzien im ersten Lebensjahr das Auftreten von Ekzemen bei Neugeborenen mit familiärem Risiko nicht signifikant beeinflusste. Die Studie zeigte eine hohe Adhärenzrate in der Emolliens-Gruppe, aber keinen deutlichen Unterschied im Auftreten von Ekzemen zwischen den Gruppen. Dies legt nahe, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die Wirksamkeit dieser Präventivmaßnahme genauer zu bewerten [3].

Zusätzlich zur genannten Basistherapie bleiben topische Steroide und Calcineurin-Inhibitoren weiterhin unverzichtbare Eckpfeiler in der Behandlung der atopischen Dermatitis. Topische Steroide werden häufig zur kurzfristigen Behandlung von Entzündungsschüben bei der AD eingesetzt. Die Wahl des Steroids richtet sich nach der Schwere der Symptome und dem betroffenen Hautareal. Um unerwünschte Effekte der topischen Steroide wie Hautdünnung und Teleangiektasien zu vermeiden, sollten diese nur über kurze Zeiträume und in niedriger Potenz angewendet werden. Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus und Pimecrolimus bieten eine alternative Behandlungsoption für AD-Patienten, insbesondere bei empfindlichen Hautbereichen wie dem Gesicht und den intertriginösen Regionen [1].

Sie wirken entzündungshemmend, ohne die Haut zu dünnen, und können daher langfristig sicherer sein als Steroide. Diese Medikamente sind besonders nützlich zur Aufrechterhaltung der Remission und zur Vorbeugung von Rückfällen bei der AD. Insgesamt spielen Basistherapie, topische Steroide und Calcineurin-Inhibitoren eine zentrale Rolle im Management der atopischen Dermatitis. Dabei sollten die individuellen Bedürfnisse und Vorlieben des Patienten sowie die Schwere der Erkrankung berücksichtigt werden. Eine regelmäßige Überprüfung und Anpassung der Therapie sind entscheidend, um eine optimale Kontrolle der Symptome zu erreichen und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

Neue Therapie-Optionen

Traditionell wurden topische Kortikosteroide und Calcineurin-Inhibitoren als Hauptstützen der Behandlung eingesetzt. Jedoch haben neue Entwicklungen in der Medikamentenentwicklung dazu geführt, dass zusätzliche Optionen verfügbar sind. In jüngster Zeit wurden speziell zwei topische Substanzklassen für die AD zugelassen: die Gruppe der topischen Phosphodiesterase-4(PDE4)-Inhibitoren und der topischen Januskinase(JAK)-Inhibitoren, Delgocitinib (ein Pan-JAK-Inhibitor; zugelassen in Japan seit 2020 in der Konzentration 0,5 % ab dem 16. Lebensjahr und 0,25 % ab dem 2. Lebensjahr) und Ruxolitinib 1,5 % (ein selektiver JAK-1/2-Inhibitor; zugelassen in der USA seit 2021 ab dem 12. Lebensjahr; Abb. 1). Die topischen PDE4-Inhibitoren, zu denen Crisaborol gehört, der erste zugelassene Vertreter dieser Substanzklasse in der Behandlung der AD (ein steroidfreier PDE4-Inhibitor, der seine Zulassung 2016 ab dem 3. Lebensmonat in den USA erhielt und dann auch in der EU), wirken, indem sie die Produktion von Prostaglandin E4 (PDE4) hemmen, einem entzündungsfördernden Molekül, das an der Pathogenese der AD beteiligt ist [4].

Abb. 1
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Auflistung der topischen Therapien der atopischen Dermatitis und ihre Zulassungen

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Diese Medikamente haben sich als vielversprechend erwiesen, um Juckreiz und Entzündungssymptome bei Patienten mit AD zu lindern. In den letzten Jahren gab es weitere Zulassungen dieser Substanzklasse. Difamilast und Roflumilast sind hierbei besonders erwähnenswert. Difamilast hat sich als vielversprechende Option in der topischen Behandlung der AD erwiesen und wurde 2021 in Japan ab dem 2. Lebensjahr zugelassen [5].

Roflumilast, ein langwirksamer PDE4-Inhibitor, befindet sich derzeit in den letzten Stadien der Zulassungsvorbereitung und wird voraussichtlich im Juli 2024 in den Markt eingeführt werden. Mit seiner vielversprechenden Wirksamkeit und dem geringeren Risiko von Brennen im Vergleich zu Crisaborol könnte Roflumilast eine bedeutende Ergänzung des therapeutischen Arsenales für AD-Patienten darstellen. Die topischen JAK-Inhibitoren Delgocitinib und Ruxolitinib repräsentieren eine innovative Behandlungsoption. Sie blockieren die Aktivität von Januskinasen, Enzymen, die an der Signalübertragung von Zytokinen beteiligt sind und somit Entzündungsreaktionen in der Haut regulieren [6, 7].

Die Zulassung dieser Medikamente für die topische Anwendung eröffnet neue Möglichkeiten für die Behandlung von AD-Patienten, insbesondere für solche, die nicht ausreichend auf herkömmliche topische Therapien ansprechen oder für die eine systemische Behandlung nicht geeignet ist. Diese neuen Entwicklungen in der topischen Therapie der AD, einschließlich der Zulassung der topischen PDE4-Inhibitoren und der topischen JAK-Inhibitoren Delgocitinib und Ruxolitinib, bieten Hoffnung auf verbesserte Behandlungsergebnisse und eine gesteigerte Lebensqualität für Patienten mit dieser oft herausfordernden Erkrankung.

Alopecia areata

Die Behandlung der Alopecia areata (AA) ist aufgrund ihrer komplexen Pathophysiologie und der variablen klinischen Präsentation eine Herausforderung. Unter den verschiedenen therapeutischen Ansätzen spielen topische Therapien eine bedeutende Rolle. Allerdings stehen sie vor der Herausforderung, die suboptimale Absorption und Penetration auf die Ebene des entzündlichen Infiltrats in der Kopfhaut zu überwinden. Daher ist die Entwicklung wirksamer topischer Formulierungen entscheidend, um die Therapieeffektivität bei der Behandlung der AA zu verbessern.

Die Auswahl der topischen Therapie der AA wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, darunter das Alter des Patienten, die Krankheitsdauer und das Ausmaß der Erkrankung. Adoleszente und Erwachsene mit begrenztem Krankheitsausmaß tolerieren intraläsionale Kortikosteroid-Injektionen gut, während Kinder, insbesondere solche unter 12 Jahren, oder Patienten mit ausgedehnter Erkrankung, wie z. B. über 50 % Kopfhautbeteiligung, dies nicht gut vertragen. In solchen Fällen können topische Kortikosteroide trotz ihrer geringeren Wirksamkeit im Vergleich zu intraläsionalen Injektionen bevorzugt werden [8].

Bei über 50 % Haarausfall auf der Kopfhaut ist die Kontaktimmuntherapie eine vielversprechende Option

Für Patienten mit mehr als 50 % Haarausfall auf der Kopfhaut stellt die Kontaktimmuntherapie eine vielversprechende Option dar. Bei dieser Intervention wird ein chemischer Sensibilisator topisch appliziert, der eine lokale Kontaktdermatitis auslöst und daraufhin zu einer Veränderung der Lymphozyten und einer Th2-Reaktion führt. Obwohl lokale und Fernreaktionen auftreten können, ist die Therapie frei von systemischen Nebenwirkungen und kann über einen längeren Zeitraum angewendet werden [9, 10]. Die Kontaktimmuntherapie ist jedoch sehr aufwändig und erfordert häufige Anwendungen. Aufgrund dieser Anforderungen ist sie oft ungeeignet für den häuslichen Gebrauch. Zudem zeigen viele Patienten hohe Rezidivraten nach Beendigung der Therapie.

Die topische Anwendung von JAK-Inhibitoren wie Tofacitinib 2 % oder Ruxolitinib 1,5 % bei der AA wurde in einer umfassenden Analyse von 14 prospektiven Studien mit insgesamt 1845 Patienten untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien, die den SALT50 als Maßstab für ein gutes Ansprechen verwendeten, zeigten ein differenziertes Bild hinsichtlich der Wirksamkeit. Während orale JAK-Inhibitoren bei 63 % der Patienten zu einem guten Ansprechen führten, wurde bei der topischen Anwendung lediglich eine Wirksamkeit von 28 % festgestellt. Interessanterweise offenbarte die Analyse keinen signifikanten Unterschied in den Wirksamkeitsergebnissen zwischen topischen JAK-Inhibitoren und Placebo-Kontrollen in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs). Die Ergebnisse der Nicht-RCTs deuten darauf hin, dass das minimale Nachwachsen der Haare entweder so gering war, dass es klinisch unbedeutend war, oder nicht von einer Spontanremission oder dem Placebo-Effekt zu unterscheiden war [11]. Diese Erkenntnisse werfen wichtige Fragen auf bezüglich der Wirksamkeit und des Potenzials von topischen JAK-Inhibitoren in der Behandlung der Alopecia areata.

Vitiligo

Die topische Therapie der Vitiligo umfasst verschiedene Behandlungsmöglichkeiten, die je nach Ausmaß und Lokalisation der Erkrankung eingesetzt werden. Topische Kortikosteroide der Klasse III, wie Mometasonfuroat, gelten als Erstlinientherapie bei limitierter Vitiligo mit einem Befall von weniger als 3 % der Körperoberfläche und extrafazialem Befall [12]. Die Anwendung erfolgt über einen Zeitraum von 3 bis 6 Monaten einmal täglich oder 6 Monate lang einmal täglich für 14 Tage mit anschließender Pause von 14 Tagen, um das Risiko von Nebenwirkungen zu reduzieren [13].

Für Bereiche wie das Gesicht, den Hals und Körperfalten wie die Achselhöhlen und die Leistenregion werden topische Calcineurin-Inhibitoren off-label eingesetzt. Diese werden zweimal täglich für 6 bis 12 Monate angewendet, wobei eine Verlängerung der Behandlungsdauer möglich ist. Eine proaktive Therapie kann die Häufigkeit von Rückfällen deutlich reduzieren, indem sie zweimal pro Woche angewendet wird [14].

Phototherapien sind eine wichtige Behandlungsoption der Vitiligo

Die Phototherapien stellen eine weitere wichtige Behandlungsoption der Vitiligo insbesondere hinsichtlich der Repigmentierung dar. Bei generalisierter Vitiligo, bei der eine topische Therapie nicht mehr praktikabel ist, und bei aktivem, progredientem Verlauf der Erkrankung zielt die Narrowband-UVB-Behandlung (NB-UVB) darauf ab, die Erkrankungsaktivität zu stoppen. Die Behandlungsdauer sollte in der Regel 12 bis 24 Monate nicht überschreiten, und wenn nach 6 Monaten keine Besserung erkennbar ist, wird ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen. Eine Kombinationstherapie mit topischen Kortikosteroiden, topischen Calcineurin-Inhibitoren oder systemischen Steroiden kann den Behandlungseffekt der NB-UVB verstärken. Zusätzlich kann die gezielte Lichttherapie mit einem 308 nm Excimer-Laser/Lampe bei Vitiligo mit limitierter Ausdehnung eingesetzt werden und wird typischerweise 2‑ bis 3‑mal pro Woche durchgeführt [15].

Die zur Behandlung der nichtsegmentalen Vitiligo (NSV) zugelassene Ruxolitinib-Creme ist ein vielversprechender Durchbruch in der dermatologischen Therapie der Vitiligo, die oft mit einer begrenzten Anzahl von Behandlungsoptionen konfrontiert ist. Während der Behandlung sind keine regelmäßige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Durch die Hemmung der entzündlichen Prozesse in der Haut kann die Creme dazu beitragen, das Nachwachsen von Melanozyten zu fördern, was zu einer Repigmentierung der betroffenen Hautbereiche führt. Die Zulassung der Ruxolitinib-Creme durch die EMA im April 2023 markiert einen wichtigen Meilenstein in der Behandlung der Vitiligo und bietet Hoffnung für Patienten, die unter dieser chronischen Hauterkrankung leiden. Weitere klinische Studien und Langzeitdaten werden jedoch benötigt, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlungsoption zu bestätigen und ihr volles Potenzial zu erkennen [16].