Die Nierenbeteiligung im Rahmen des Diabetes mellitus ist in den letzten Jahren zur häufigsten Ursache terminalen Nierenversagens in Österreich geworden [1]. Strategien zur Verhinderung des Auftretens bzw. der Progression sind daher von größter Bedeutung. In Österreich waren im Jahr 2013 26 % der Neuzugänge zur Dialyse Diabetiker (23 % Typ 2 Diabetes (DM2), 3 % Typ 1 Diabetes (DM1)). Es muss darauf hingewiesen werden, dass seit 2007 die inzidenten Zahlen der Dialysepatienten mit DM2 kontinuierlich rückläufig sind, die Prävalenz jedoch weiterhin leicht steigt oder stabil bleibt [1]. Letzteres wird durch rezente Daten aus dem Register unterstrichen, die eine Steigerung der Überlebensrate von DM2-Patienten im Zeitraum von 1998 auf 2007 um insgesamt ein Jahr zeigen konnten [2].

Die Nierenerkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus I (DM1)

Der Verlauf der Nierenerkrankung beim Patienten mit DM1 ist weniger variabel als bei Patienten mit DM2 und die optimale/intensive Blutzuckereinstellung ist hier die wichtigste Intervention. Bei optimaler Einstellung (HbA1c < 7) kam es nach 25 Jahren zu einer 36- bis 76-prozentigen Reduktion der mikrovaskulären Komplikationen im Vergleich zur Gruppe mit einem HbA1c ~ 9 % [3]. Die Inzidenz der terminalen Niereninsuffizienz in der intensiv behandelten Gruppe lag bei 11/1000 Patienten [4]. Sobald entweder eine Hypertonie oder eine Albuminurie (ab Stadium A2) vorliegt, gilt die medikamentöse RAAS-Blockade als Therapie-gesichert [5, 6].

Die Nierenerkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus II (DM2)

Die Prävalenz des DM2 in Österreich schwankt regional zwischen 5 und 7 %, etwa 25 % dieser Patienten haben auch eine CKD-Stadium G3 oder höher (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) [7]. Durch das erhöhte Mortalitätsrisiko von DM2-Patienten („competing risk of death“) sind nur fast ein Viertel aller Patienten mit terminaler Nierenerkrankung DM2-Patienten [1]. Die Nierenerkrankung bei DM2 ist heterogener als bei DM1-Patienten und somit der Verlauf und die Prognose nur ungenau abzuschätzen. Gesichert ist die Wirksamkeit einer RAAS-Blockade sowohl hinsichtlich der Entstehung einer Albuminurie [8, 9] als auch der Progressionshemmung der Nephropathie unabhängig vom Blutdruck (gemessen an Hand der Albuminurie) [10, 11]. Neben der Reduktion manifester Nephropathien konnte in der HOPE-Studie auch eine deutliche Mortalitätsreduktion (24 %) gezeigt werden [12].

Aufgrund der meist schon längeren Zeitspanne zwischen Beginn der gestörten Stoffwechsellage und Diagnose des Diabetes mellitus, findet sich häufig zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Albuminurie. Ohne spezielle Intervention entwickeln ca. 20–40 % der Patienten mit einer Albuminurie Stadium A2 (siehe unten) eine größere Albuminurie bzw. Proteinurie (Stadium A3), die jedoch insgesamt nur in etwa 20 % der Patienten innerhalb von 20 Jahren zu einer terminalen Niereninsuffizienz fortschreitet [13]. Das Auftreten einer Albuminurie per se geht mit einer erhöhten Inzidenz makrovaskulärer Komplikationen und Mortalität einher. Früher ging man von einem „klassischen Durchlaufen“ aller Stadien bis zur Entwicklung terminaler Niereninsuffizienz aus und betonte die Wertigkeit der Albuminurie im Stadium A2 als Parameter der Frühdiagnostik. Niedrige Werte der Albuminurie sind nicht immer ein eindeutiger Beweis für eine Nephropathie aufgrund des Diabetes mellitus, zeigen aber eine deutliche Assoziation zur endothelialen Dysfunktion und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko. Bei vielen diabetischen Patienten mit erhöhten Nierenfunktionsparametern findet sich jedoch keine Albuminurie [13], so dass hier primär eine mikro-/makrovaskuläre Komponente in der Niere anzunehmen ist, selten auch eine Regression der Albuminurie unter Therapie beziehungsweise ein unterschiedlicher pathogenetischer Mechanismus, der auch in Zukunft andere therapeutische Schritte als bisher erfordern könnte.

Definition der diabetischen Nierenerkrankung

Mitte des 20. Jahrhunderts wurde der Begriff der diabetischen Nephropathie als klinisches Syndrom basierend auf interkapillärer oder nodulärer Glomerulosklerose (Kimmelstiel-Wilson) bei Patienten mit Diabetes länger als 20 Jahre, persistierender Albuminurie, Hypertonie, Retinopathie und progressivem Nierenfunktionsverlust geprägt [14, 15]. Diese Definition wurde später durch die klassischen fünf Stadien des natürlichen Krankheitsverlaufes ergänzt: Stadium I, Hyperfiltration mit glomerulärer Hypertrophie und transienter Albuminurie; Stadium II, die ruhige Phase mit Normalisierung der GFR und der Albuminexkretion, begleitet durch Verdickung der glomerulären Basalmembran und eine Mesangialexpansion; Stadium III, inzipiente Nephropathie mit persistierender Mikroalbuminurie; Stadium IV, „overt“ Nephropathie mit Verschlechterung der Albuminurie (von Mikro- zur Makroalbuminurie) und Retinopathie, Blutdruckverschlechterung und Abnahme der Nierenfunktion; und letztlich Stadium V, mit variablem GFR-Verlust bis zur terminalen Niereninsuffizienz, charakteristischerweise 25–30 Jahre nach Krankheitsbeginn, welches aber aufgrund der hohen Mortalität häufig nicht erreicht wird [16]. Obwohl dieses beschriebene Modell und der Ablauf primär auf Daten von Patienten mit DM1 basierte [17, 18], wurde es routinemäßig auch auf Patienten mit DM2 angewandt und war auch noch zuletzt in den Richtlinien der beiden Gesellschaften so verankert [19]. Mittlerweile geht man davon aus, dass mehr als 50 % der Patienten mit DM2 in Langzeitbeobachtungen eine GFR < 60 ml/min ohne vorangehende Albuminurie entwickeln [20–23] beziehungsweise der Verlauf der Albuminurie nicht mit dem Nierenfunktionsverlust korreliert [24].

Der neue Begriff der „diabetischen Nierenerkrankung“ reflektiert die beobachtete strukturelle und klinische Heterogenität sowohl bei DM1 als auch vor allem bei DM2. Daher erscheint der neue Begriff der „diabetischen Nierenerkrankung“ wesentlich besser die unterschiedlichen Verläufe, speziell die vorhergehend beschriebene Diskordanz zwischen der Abnahme der Nierenfunktion und der Albuminurie zu reflektieren [25], was bisher nicht entsprechend beachtet wurde. Dieser Begriff wurde daher auch im anglikanischen Bereich bereits eingeführt und in die entsprechenden Expertengruppen übernommen [26, 27].

Histologische Untersuchungen zeigten bei Nierenbiopsien von Patienten mit Albuminurie und DM2 drei pathologische Kategorien [28]: Kategorie I mit fast normaler Nierenstruktur, die bei 35 % der Personen mit Mikroalbuminurie sowie 10 % der Personen mit Proteinurie gesehen wurden; Kategorie II hatte eine typische diabetische Nephropathologie (wie bei DM1) bei 30 % mit Mikroalbuminurie und 55 % mit Proteinurie. Zusätzlich fand sich klinisch bei dieser Population auch eine signifikante proliferative Retinopathie, längeres Bestehen des DM2, schlechte metabolische Kontrolle, und progredienter Nierenfunktionsverlust; bei Patienten in Kategorie III zeigten sich atypische Veränderungen des Nierengewebes und nur milde glomeruläre diabetische Läsionen in 35 % der Fälle sowohl bei Mikroalbuminurie als auch Proteinurie [28]. In der Folge wurde von der Renal Pathology Society eine Klassifikation auf Basis von Biopsien von Patienten mit DM1 und 2 erstellt, die 4 Kategorien (Klasse I–IV) umfasst [29]. Diese neue Klassifikation, welche auch den Grad der interstitiellen Fibrose, interstitiellen Inflammation, und vaskuläre Läsionen definiert, hat zum Ziel durch die Staging Kriterien zu erstellen, welche sowohl über die Schwere der Läsionen ebenso wie über den prognostischen Wert informiert. Tatsächlich könnte dies in Zukunft zu einem wichtigen Tool hinsichtlich Zeitpunkt und Art von Therapien werden, und somit das Outcome bei diabetischer Nierenerkrankung positiv beeinflussen [30].

Eine Stadieneinteilung, wie sie früher für die Definition diabetischer Nephropathie auch in internationalen Leitlinien durchgeführt wurde, ist aus Sicht der Gesellschaften aufgrund der variablen Verlaufsform zu hinterfragen, weswegen sich die Gesellschaften entschlossen haben, auf die klassische CKD-Klassifikation von KDIGO zurückzugreifen [31]. Diese unterteilt, wie nach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) in Stadien G1–G5 (siehe Abb. 1a), unterteilt Stadium G3 in G3a (eGFR 45–59) und G3b (eGFR 30–44), und zusätzlich nach der Albuminausscheidung in A1 (< 30 mg/g Kreatinin), sowie A2 (30–300 mg/g) und A3 (> 300 mg/g). Zusätzlich wird in der neuen Klassifizierung auch farblich das Mortalitätsrisiko dargestellt (Abb. 1b).

Abb. 1
figure 1

Stadieneinteilung der chronischen Niereninsuffizienz (a) und deren Risikokonstellation abhängig von der Stadieneinteilung unter Einbeziehung der Albuminurie (b). (Nach [31])

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Bestimmung der Nierenfunktion

Zur Beurteilung des Ausmaßes der Nierenfunktionseinschränkung sollte eine der derzeit gängigen Schätzformeln, welche bereits in den meisten Labors implementiert sind, verwendet werden. Eine ausschließliche Serum-Kreatinin-Bestimmung ist vor allem bei älteren Menschen oft irreführend, da keine lineare Korrelation zur tatsächlichen Nierenfunktion besteht. Die mittels MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)-Formel geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ist für den Bereich zwischen 20–60 ml/min/1,73 m2 für Personen über 18 Jahre validiert [32], die Basis der Berechnung soll eine nach IDMS (= isotope dilution mass spectrometry)-Goldstandard kalibrierte Serum-Kreatinin-Bestimmung sein ([33]; Tab. 1). Rezent empfehlen die meisten Gesellschaften die CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)-Formel als Alternative ([34]; Tab. 1). Für diese Formel wurde mehrfach gezeigt, dass sie vor allem im Stadium 2–3 genauer als die MDRD-Formel und somit besser zur Risikostratifizierung geeignet ist [35, 36].

Tab. 1 Darstellung der beiden am häufigsten verwendeten Schätzformeln zur Bestimmung der Nierenfunktion. (Nach [32, 34])
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Aufgrund der Ressourcen und Praktikabilität sind andere Schätzformeln z. B. unter Einbeziehung von Cystatin C derzeit nicht von Bedeutung in der täglichen Praxis. Zur besseren allgemeinen Verständlichkeit schlagen die Gesellschaften vor, die Nierenfunktion als % Nierenfunktion zu interpretieren, was bei einem annähernden Normalwert von etwa 100 ml/min/1,73 m2 (90–120 ml/min/1,73 m2) durchaus gerechtfertigt erscheint.

Diagnostik der diabetischen Nierenerkrankung

Screening auf Albuminurie

Bei DM1 sollte der Beginn des jährlichen Screenings auf Albuminurie fünf Jahre nach Diagnosestellung, bei DM2 mit der Diagnosestellung erfolgen (Einteilung der Albuminurie siehe Tab. http://springer.longhoe.net/article/10.1007/s00508-012-0262-6/fulltext.html#Tab3). Generell wird empfohlen, als Screening nur die Messung der Albumin/Kreatinin-Ratio aus dem Spontanharn durchzuführen [37]. Es sollte an dieser Stelle nochmals darauf hingewiesen werden, dass unter anderem von der American Diabetes Association empfohlen wurde, unabhängig von der Bestimmung der Albuminurie, auch eine regelmäßige eGFR-Bestimmung, insbesondere bei DM2-Patienten, zu veranlassen [27]. Weiters wäre zu erwähnen, dass die bereits oben genannten KDIGO-Leitlinien für CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder) empfehlen, den Begriff Mikroalbuminurie (entsprechend dem Stadium A2) nicht mehr länger zu verwenden, da diese Beschreibung irreführend ist (kleines oder verändertes Albumin) [31]. Die vorgeschlagenen Kategorien A1–A3 sind klinisch beschreibender hinsichtlich dem Ausmaß der Albuminexkretion (Tab. 2).

Tab. 2 Stadien der Albuminurie. (Nach [31])
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Aufgrund der Variabilität der Albuminurie wird zur Diagnostik der Albuminurie in den Deutschen Nationalen Versorgungsleitlinien für Nierenerkrankungen bei DM im Erwachsenenalter (www.leitlinien.de/nvl/diabetes) folgendes empfohlen: „Es gilt die 2‑aus-3-Regel: Wenn zwei hintereinander zu analysierende Urinproben übereinstimmen, positiv oder negativ sind, ist eine Albuminurie bewiesen bzw. ausgeschlossen. Wenn eine Urinprobe negativ und die andere positiv ist, sollte eine dritte Urinprobe auf Albuminurie getestet werden.“ Zu beachten ist, dass positive Befunde, z. B. auch bei akut fieberhaften Erkrankungen, Harnwegsinfekten, ausgeprägter Hyperglykämie und arterieller Hypertonie, bei Herzinsuffizienz und nach körperlicher Anstrengung aufgrund nicht diabetischer Pathologien möglich sind. Aufgrund der besten Praktikabilität hat sich in den letzten Jahren die Bestimmung der Albumin/Kreatinin-Ratio bzw. bei Zunahme der Proteinurie die Protein/Kreatinin-Ratio im Harn zunehmend durchgesetzt. Ein konklusives Flussdiagramm zum Screening zeigt die Abb. 2.

Abb. 2
figure 2

Flowchart der initialen Abklärung einer möglichen diabetischen Nierenerkrankung

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Differentialdiagnosen bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung

Auch bei Diabetikern sollte immer an eine mögliche andere, nicht diabetische Ursache der Proteinurie bzw. Nierenfunktionseinschränkung gedacht werden, insbesondere wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  • Diabetesdauer unter 5 Jahren bei Typ 1 Diabetes,

  • fehlende (insbesondere proliferative) diabetische Retinopathie als Ausdruck einer generalisierten diabetischen Mikroangiopathie,

  • pathologisches Harnsediment mit Mikrohämaturie (insbesondere Akanthozytennachweis und Erythrozytenzylinder),

  • sehr rasche Zunahme der Albuminurie, definiert als Klassenwechsel der Albuminurie (A1 auf A2 oder A2 auf A3 innerhalb eines Jahres),

  • rascher Kreatininanstieg,

  • Auffälligkeiten in der Nierensonographie (z. B. Seitendifferenz).

Differentialdiagnostisch häufig zu erwägende Nierenerkrankungen, die auch zusätzlich zu einer „diabetischen Nierenerkrankung“ bestehen können, sind eine hypertensive oder eine ischämische Nephropathie als Folge einer Atherosklerose der größeren Nierengefäße. Bei ausgeprägter Albuminurie sind insbesondere andere renale Erkrankungen (u. a. Vaskulitiden, Glomerulonephritis) anzudenken. Bei unklaren Befunden sollte gegebenenfalls nach nephrologischer Abklärung die Indikation zur Nierenbiopsie gestellt werden.

Therapeutische Gesichtspunkte bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung

Die Entwicklung und Progression einer diabetischen Nierenerkrankung kann durch Optimierung der Blutzucker- und Blutdruckeinstellung sowie durch Vermeidung von Zigarettenrauchen zumindest verlangsamt werden. Hinsichtlich der Eiweißzufuhr mit der Nahrung werden nach den KDIGO-Leitlinien 0,8 g/kg Körpergewicht, so wie die Vermeidung der Überschreitung von 1,3 g/kg Körpergewicht empfohlen (Evidenzlevel 2C) [31]. Zusätzlich wird noch eine kochsalzarme Diät (< 5 g Natriumchlorid) vorgeschlagen [31]. Es sollte dazu angemerkt werden, dass – obwohl bisher nicht in den Leitlinien angemerkt – jeweils eine Studie bei DM1- und bei DM2-Patienten kritisch die Kochsalzrestriktion hinterfragen, da indirekte Hinweise für höhere Mortalität und Progression zur terminalen Niereninsuffizienz bestehen [38, 39]. Dies bedarf aber entsprechender weiterer Studien. Neben der allgemeinen Empfehlung, wie gesunder Lebensstil (Bewegung und Gewichtsreduktion), werden auch verschiedene Diäten diskutiert, die einen Benefit insbesondere bei kardiovaskulären Risikopatienten erzielen sollen (mediterrane Diät [40]; Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-Diät [41]). Ob eine entsprechende Diät die Progression einer Albuminurie oder diabetischen Nierenerkrankung, kardiovaskuläre Ereignisse oder Gewichtsmanagement beeinflussen, ist unklar [27]. Fakt ist, dass die derzeitige „Western Diet“, welche vermehrt tierisches Protein, ungesättigte Fettsäuren, Natrium, Zucker und entsprechende Kalorien beinhaltet, mit verschiedenen chronischen Erkrankungen und Exazerbation der Risikofaktoren (Hypertonie, Adipositas, kardiovaskuläre Erkrankungen) vergesellschaftet ist [42, 43]. Generell werden aber entsprechende Änderungen hinsichtlich Ernährung und Gewichtsreduktion von der American Diabetes Association empfohlen [27]. Gewichtsreduktion bei morbider Adipositas durch ein chirurgisches Vorgehen mit Magenbypass wird immer wieder diskutiert, zumal es Hinweise darauf gibt, dass sich verschiedene metabolischen Parameter günstig entwickeln, allerdings zu einer Verbesserung der Nierenfunktion kam es aber nicht [44, 45]. Daher kann es aus derzeitiger Sicht nicht generell empfohlen und muss im Einzelfall entschieden werden.

Bei bestehenden DM ist bei Nierenerkrankung konsistent eine substanzielle Erhöhung der Mortalität beobachtet worden [46]. Ein Großteil der erhöhten Mortalität ist auf kardiovaskuläre Erkrankungen zurückzuführen, obwohl die nicht-kardiovaskuläre Mortalität ebenso erhöht ist. Albuminurie und eGFR sind unabhängige und zusätzlich assoziierte Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse, kardiovaskuläre Mortalität und „All-Cause“-Mortalität [46]. Sowohl Diabetes als auch chronische Niereninsuffizienz (CKD) haben nachgewiesenermaßen vergleichbare Inzidenzraten von kardiovaskulären Ereignissen wie Patienten mit evidenter koronarer Herzerkrankung [47]. Dies führt zur Empfehlung, dass Patienten mit DM, CKD oder diabetischer Nierenerkrankung präventiv hinsichtlich kardiovaskulärer Erkrankungen so behandelt werden sollen, als ob sie bereits ein solches Ereignis erlitten hätten [47]. Sowohl bei DM1 als auch bei DM2 zeigten Kohortenstudien, dass das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und Mortalität auf Patienten mit evidenter diabetischer Nierenerkrankung limitiert ist, während Patienten ohne Albuminurie und mit normaler eGFR ein vergleichbares Risiko zur nicht diabetischen Population haben [48–50]. Diese Beobachtungen ziehen nach sich, dass Behandlungsstrategien darauf ausgerichtet sein sollen, das hohe kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung abzuschwächen, um das Überleben zu verbessern [27]. Der Mechanismus, durch welchen die diabetische Nierenerkrankung eine kardiovaskuläre Erkrankung beeinflusst, umfasst genauso traditionelle Risikofaktoren (Hyperglykämie, Volumenregulation und Hypertonie, Lipoproteinmetabolismus, systemische Inflammation, oxidativer Stress und endotheliale Dysfunktion) wie die Initiierung von Mechanismen spezifisch im Zusammenhang mit der Nierenfunktionseinschränkung (Urämietoxine, Anämie und Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels) [27]. Daraus ergeben sich auch die unten angeführten Therapieempfehlungen.

Die diabetische Nierenerkrankung wird durch Störungen des Lipidmetabolismus in Zusammenhang mit Abnahme der Nierenfunktion, abhängig vom Stadium der CKD, begleitet. LDL-Cholesterin ist ein etablierter Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung, allerdings ist sein prognostischer Wert bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung eingeschränkt [51]. Das Ausmaß der LDL-Senkung bei der CKD-Population mit Statinen ist vergleichbar mit Personen mit erhaltener Nierenfunktion [52]. Klinische Untersuchungen bei nicht dialysepflichtiger CKD gehen davon aus, dass kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität durch Statine bzw. die Kombination Statine/Ezetimibe im Vergleich zu Placebo gesenkt werden [52]. Der günstige Effekt scheint nicht durch die An- oder Abwesenheit von Diabetes modifiziert zu sein. Während also der kardiovaskuläre Benefit durch Statine bei CKD gut dokumentiert ist, scheinen Statine keine progressionsverzögernde Wirkung hinsichtlich der Nierenfunktion zu haben [53]. Daher werden auch, basierend auf den rezenten KDIGO-Leitlinien, Statine bei allen diabetischen Patienten mit nicht dialysepflichtiger Nierenfunktionseinschränkung empfohlen [54].

Eine nephrologische Begutachtung ist ab einem Stadium A3 der Albuminurie zu empfehlen, insbesondere, um die Diagnose einer diabetischen Nierenerkrankung zu sichern und mögliche Differentialdiagnosen in Betracht zu ziehen. Ab Stadium G3 sollte eine gemeinsame Betreuung durch Diabetologen und Nephrologen erfolgen und zusätzlich Augenmerk auf mögliche renale Folgeerkrankungen gelegt werden (siehe auch Abb. 2, ab Stadium G3a).

Ab Stadium G4 ist die führende Betreuung durch Nephrologen obligat wegen der erforderlichen Vorbereitung zur Nierenersatztherapie. Dabei ist die Eignung für eine alleinige Nierentransplantation, Aufnahme auf die Warteliste oder auch eine kombinierte Nieren- und Pankreastransplantation (bevorzugt bei DM1, aber auch in ausgewählten Fällen bei DM2 möglich [55]) zu prüfen. Optimal wäre es, eine präemptive Transplantation (Lebend- oder Post-Mortem-Spende) durchzuführen, jedoch ist bei vielen Patienten primär Hämodialyse oder Peritonealdialyse als Ersttherapie erforderlich.

Die Auswahl des Nierenersatzverfahrens (Hämodialyse, Peritonealdialyse, Transplantation) erfolgt nach den speziellen Indikationen und Kontraindikationen, den Patientenpräferenzen und den individuellen Lebensumständen.

Diabeteseinstellung

Bei DM1 und 2 sollte möglichst eine Optimierung der diabetischen Stoffwechselsituation angestrebt werden. In der Primärprävention sind niedrigere HbA1c-Werte zu fordern als in fortgeschrittenen Stadien renaler CKD und in der Sekundärprävention. Hier hat sich in den Studien ein HbA1c-„Zielkorridor“ von 6,5–7,5 % als sicher erwiesen, im Stadium G5 (mit oder ohne Dialyse) von 7–8 %. Unabhängig davon sollte aufgrund von Vorgeschichte, Komorbidität, Hypoglykämieneigung und diabetischer Begleiterkrankungen (Retinopathie, Neuropathie) insbesondere bei älteren Patienten eine individualisierte Festlegung der Therapieziele erfolgen. Bei nachlassender Nierenfunktion ist besonders das erhöhte Risiko der Hypoglykämie zu berücksichtigen. Die Wahl antidiabetischer und anderer Medikamente bedarf bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöhter Aufmerksamkeit, da Zulassungseinschränkungen und Kontraindikationen vorliegen können. Eine rezente Arbeit zu einem Vertreter der Klasse der SGLT2-Inhibitoren (Empagliflozin) hat das Interesse für diese Substanzklasse zuletzt enorm gesteigert [56]. Neben der Senkung von HbA1c, Blutdruck und Gewicht, wurde eine deutliche Reduktion u. a. der kardiovaskulären Mortalität um 38 % und der Gesamtmortalität um 32 % gezeigt [56]. Zusätzlich wurde rezent gezeigt, dass Empagliflozin bei DM2-Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung sowohl die Hospitalisierungsrate als auch die Mortalität aufgrund von Herzversagen signifikant reduzierte [57]. Weitere Arbeiten von anderen Vertretern dieser Substanzklasse sind zu erwarten, ebenso Daten zu renalen Endpunkten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Therapie-Besonderheiten bei nachlassender Nierenfunktion

Die Auswahl von oralen Antidiabetika hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen, und gestaltet sich aufgrund der Nierenfunktionseinschränkung schwieriger als bei Diabetikern mit normaler Nierenfunktion [58]. Ebenso ist auf die erhöhte Hypoglykämieneigung in diesem Zusammenhang Aufmerksamkeit zu legen [59]. Im Folgenden werden die wesentlichen Substanzen-/gruppen aufgelistet:

  • Metformin stellt aufgrund seiner Plasmaeliminationshalbwertszeit von 4,0–8,7 h [60] und kompletter renaler Elimination mit der damit erhöhten Gefahr einer Laktatazidose bei eingeschränkter Nierenfunktion ein Problem dar und sollte bei einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 nicht mehr appliziert werden. Dies wurde in den letzten Jahren jedoch kontrovers diskutiert, da die Evidenz aus der klinischen Praxis fehlt [61, 62]. Es gibt durchaus Empfehlungen, Metformin bis einschließlich CKDG3b weiterzugeben, wobei ab Stadium G3a eine häufigere Kontrolle der Nierenfunktion erfolgen sollte, ab Stadium G3b eine 50-prozentige Dosisreduktion mit nochmals engmaschigerer Kontrolle. Im Stadium G4 und 5 soll Metformin vermieden werden [63, 64]. Diese Herangehensweise wurde durch die British National Formulary (www.bnf.org), Japanische Gesellschaft für Nephrologie [65], und KDIGO [31] übernommen.

  • Sulfonylharnstoffe (SH) stellen aufgrund des Hypoglykämierisikos nicht das optimale orale Antidiabetikum bei Patienten mit CKD dar. Zwischen den einzelnen Substanzen gibt es erhebliche Unterschiede. Es sollte auf die Gabe von Glibenclamid (heutzutage kaum mehr verwendet), welches vorwiegend renal eliminiert wird, wegen der Kumulationsgefahr mit Neigung zu schwerer und protrahierter Hypoglykämie verzichtet werden. Gliclazid sollte bei CKD in niedriger Dosierung begonnen und alle 4 Wochen dosistitriert werden. Glimepirid kann im Stadium CKD G1–3 in normaler Dosis, im Stadium G4 reduziert (1 mg/Tag), und im Stadium G5 vermieden werden [66]. Das Hypoglykämierisiko erscheint am niedrigsten bei Gliclazid [67], gefolgt von Glipizid und Glimepirid [68]. Dennoch ist insgesamt das Hypoglykämierisiko unter SH zehnfach so hoch wie unter Metformin und vier- bis fünffach erhöht wie unter Pioglitazon [69–72].

  • Bei Verwendung von Gliniden wie Repaglinid und Nateglinid kann bis Stadium G4 ohne Dosisreduktion vorgegangen werden. Für Repaglinid gibt es im Stadium G5 keine Erfahrung, Nateglinid kann in der Dosis 60 mg/d gegeben, aber bei Dialyse soll es vermieden werden [66].

  • Pioglitazon, als einzig verbleibender Vertreter der Thiazolidione, muss nicht dosisreduziert werden [66]. Der Verdacht auf eine höhere Rate an Blasenkarzinomen hat sich nicht bestätigt [73], allerdings sollte laut Autoren eine mögliche höhere Rate an Prostata- und Pankreaskarzinomen noch weiter beobachtet werden [73]. Die Substanz Rosiglitazon wurde aufgrund kardiovaskulärer Sicherheitsbedenken temporär vom Markt genommen [74, 75]. In einer rezenten Metaanalyse wurde auch noch gezeigt, dass die Behandlung mit Glitazonen bei Frauen zu einer höheren Frakturrate führen kann, sowohl bei Pioglitazon als auch bei Rosiglitazon [76]. Dieser Effekt war aber nach Absetzen der Substanzen wiederum abgeschwächt [77]. Für Pioglitazon werden auch mögliche nephroprotektive Mechanismen diskutiert [69, 71, 72].

  • Der Glukosidasehemmer Acarbose kann grundsätzlich in allen Stadien der CKD gegeben werden, ab Stadium G4 jedoch nur in seiner niedrigsten Dosis (< 50 mg) [66].

  • Für GLP-1-Analoga gilt: Exenatid sollte in den CKD-Stadien G2 und G3 dosisreduziert gegeben und ab Stadium G4 vermieden werden. Für Liraglutid ist bei CKD nur wenig Erfahrung vorhanden, rezente Daten zeigten aber ein gutes Sicherheitsprofil, auch im Stadium G3 [78]. Lixisenatid sollte bei einer eGFR zwischen 80 und 50 ml/min mit Vorsicht verwendet werden, bei einer eGFR < 50 ml/min gibt es für diese Substanz keine Erfahrung [66]. Es werden auch mögliche nephroprotektive Mechanismen dieser Substanzgruppe diskutiert [72, 79, 80].

  • Für DPP-4-Hemmer gilt: Linagliptin kann in allen Stadien ohne Dosisanpassung gegeben werden, da es primär hepatobiliär ausgeschieden wird. Bei anderen DPP-4-Hemmern, wie Sitagliptin, Vildagliptin, Saxaglitpin und Alogliptin, sind ab Stadium CKD G3 Dosisanpassungen erforderlich [66]. Es werden auch mögliche nephroprotektive Mechanismen dieser Substanzgruppe diskutiert [72, 79, 81, 82]. Zu beachten bleiben auch die Kontraindikationen bei zunehmender Zahl an Kombinationspräparaten mit Metformin.

  • Die SGLT-2-Hemmer (Sodium Glucose Cotransporter 2) Empagliflozin und Canagliflozin sollten unterhalb einer eGFR von 60 ml/min nicht begonnen werden und spätestens ab einer eGFR von 45 ml/min abgesetzt werden [66]. Die Anwendung von Dapagliflozin wird bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min) nicht empfohlen [66]. Die möglichen positiven kardiovaskulären Effekte wurden bereits oben angeführt [56, 57]

  • Bei Insulinen ist auf eine mögliche Dosisreduktion in Abhängigkeit von der Nierenfunktionseinschränkung zu achten.

Blutdruckeinstellung

Eine antihypertensive Behandlung von Diabetespatienten hat das Ziel, Auftreten und Progression einer diabetischen Nierenerkrankung sowie makrovaskuläre Komplikationen und vorzeitigen Tod zu vermeiden. Daraus ergeben sich folgende Teilaspekte: Verhinderung des Auftretens bzw. Rückbildung einer Albuminurie; Erhalt der Nierenfunktion; Verhinderung der terminalen Niereninsuffizienz; Reduktion kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität.

Basierend auf den rezenten Joint National Committee (JNC) 8 und KDIGO-Leitlinien [83, 84], wird der Zielblutdruck mit < 140/90 bei diabetischer Nierenerkrankung angegeben und auch von der American Diabetes Association und den European Best Practice Guidelines so übernommen [27, 85], um die kardiovaskuläre Mortalität und die Progression der CKD zu reduzieren. Zusätzlich wird von KDIGO bei einer Albuminurie > 30 mg/g ein Zielblutdruck von < 130/80 vorgeschlagen [84]. Eine Unterstützung für diese Zielwerte ergibt sich aus einer limitierten Anzahl von randomisierten Studien, welche auch Patienten mit Diabetes beinhalteten und sich auf kardiovaskuläre Ereignisse fokussierten [27]. Allerdings existieren keine randomisierten Studien hinsichtlich Zielblutdruckwerte, die auf renale Ereignisse eingehen. Daten, welche eine Progressionsverzögerung der CKD zeigen, stammen ausschließlich von drei randomisierten Studien bei Patienten ohne diabetischer Nierenerkrankung, welche Afroamerikaner mit hypertensiver Nephropathie, Patienten mit IgA-Nephritis, und Patienten mit CKD ohne spezifische Diagnose umfassten [86].

Während die Daten derzeit insuffizient sind niedrigere systolische Blutdruckwerte bei Personen mit diabetischer Nierenerkrankung anzustreben, gab es ein Signal aus klinischen Studien, dass diastolische Blutdruckwerte < 70 mmHg, und insbesondere < 60 mmHg in älteren Patienten problematisch sind [87]. Daten von Patienten mit Stadium CKD G3 oder höher zeigten, dass ein diastolischer Blutdruckwert < 60 mmHg mit einer erhöhten Inzidenzrate an terminaler Niereninsuffizienz vergesellschaftet ist [88], während andere Studien bei Patienten ohne CKD bei diastolischen Werten < 65 mmHg eine Assoziation mit schlechtem Outcome der kardiovaskulären Erkrankungen zeigten [89].

Die Verwendung von Blockern des Renin-Angiotensin-Signalweges, sei es durch Verwendung eines ACE-Hemmers oder Angiotensin-Rezeptorblockers, ist durch eine Fülle von klinischen Daten nachgewiesen, insbesondere hinsichtlich der Reduktion von renalen Ereignissen bei Patienten im Stadium CKD G3 oder höher, solche mit einer Albuminurie, Hypertonie, und Diabetes [5, 90, 91]. Daher stellen diese sicherlich die „First-Line-Therapie“ dar, wenn es aber auch Hinweise gibt, dass andere Antihypertensiva gleichwertig wären [92], was sich auch in den europäischen Hypertonieleitlinien widerspiegelt [93]. Rezent wurde der Fokus darauf gelegt, durch eine sogenannte RAAS-Doppelblockade das Ergebnis bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung noch weiter zu verbessern. Gegensätzlich zur aufgestellten Hypothese, mussten zwei klinische Studien vorzeitig aufgrund von höherer Rate an Hyperkaliämie, und/oder akutem Nierenversagen gestoppt werden [94, 95]. Dies wurde auch noch durch die ONTARGET-Studie bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten bestätigt [96].

Sehr häufig sind aber zur Erreichung der Zielblutdruckwerte Kombinationstherapien notwendig. Rezent wurde in der ACCOMPLISH-Studie gezeigt, dass die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Dihydropyridin-Calciumantagonisten hinsichtlich des kardiovaskulären Outcomes, aber auch der Progressionsverzögerung der Nephropathie einer Kombination mit einem Thiaziddiuretikums überlegen ist [97, 98]. Dies ist umso bemerkenswerter, da in der ACCOMPLISH-Studie 60 % der Studienteilnehmer DM2 aufwiesen.

Zusammenfassung

Zielwerte und Maßnahmen bei diabetischer Nierenerkrankung:

  • RR < 140/90 mmHg,

  • RR < 130/80 mmHg bei Albuminurie (> 30 mg/d; Stadium A2 und A3),

  • HbA1c-„Zielkorridor“ 6,5–7,5 % (bei fortgeschrittener CKD),

  • HBA1c in Dialyse/Peritonealdialyse 7–7,9 %,

  • keine Zielwerte bei Cholesterin, auf jeden Fall begleitende Statintherapie oder Statin/Ezetimib,

  • Hämoglobin 9–11 g/dl (eGFR Stadium 4–5),

  • Elektrolyte im Normbereich,

  • Normalisierung der Eiweißzufuhr auf täglich 0,8–1,3 g/kg Körpergewicht,

  • Thrombozytenaggregationshemmer,

  • Verzicht auf Rauchen,

  • Reduktion der Salzzufuhr unter 5–6 g/Tag,

  • exakte Nutzen-Risiko-Abwägung vor Einsatz potenziell nephrotoxischer Medikamente (z. B. nicht steroidale Antirheumatika, Antibiotika) und diagnostischer Maßnahmen wie Röntgen-Kontrastmittel-Gabe,

  • protektive Maßnahmen bei Röntgen-Kontrastmittel-Gabe: wegen der erhöhten Gefahr eines akuten Nierenversagens (CT mit KM: bei eGFR < 45 ml; bei arteriellen Angiographien eGFR < 60 ml) bei Notwendigkeit auf ausreichende Hydrierung achten,

  • multifaktorielles Risikofaktor-Management,

  • Beachten der möglichen Kumulation von Begleit-Medikamenten,

  • Beachten des erhöhten kardiovaskulären Risikos mit Screening für Angiopathie,

  • Beachten von Harnwegsinfekten (Restharn?) und adäquate Antibiotikatherapie.

Kontrollen bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung:

  • Je nach CKD-Stadium und Progression mindestens zwei- bis viermal jährliche Kontrollen,

  • HbA1c, Lipide,

  • Bestimmung der Albuminurie,

  • Bestimmung der Retentionsparameter und Serumelektrolyte (Kreatinin, Harnstoff oder BUN, Kalium),

  • Bestimmung der eGFR, bei Unklarheiten Kreatinin-Clearance,

  • Blutdruck-Selbstmessung mit Protokollierung, empfohlen 24 h-Blutdruckmessung.

Bei einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min zusätzlich:

  • Blutbild,

  • Eisenstatus mit Ferritin, Transferrin, Transferrinsättigung, Serum-Eisen,

  • Serum-Phosphat, Serum-Kalzium,

  • Parathormon, 25-OH Vitamin D,

  • Bestimmung der venösen Blutgase, insbesondere bei eGFR < 30 ml/min,

  • Cave: Hyperkaliämie beim Einsatz von RAS-blockierenden Antihypertensiva wie ACE-Hemmern, ARB, Renininhibitoren sowie auch Aldosteronantagonisten,

  • interdisziplinäre diabetologisch-nephrologische Betreuung ab eGFR < 60 ml/min (Stadium G3),

  • Therapieführung durch den Nephrologen – Vorbereitung auf Nierenersatztherapie oder Transplantation ab einer eGFR < 30 ml/min (Stadium G4),

  • HBV-Impfschutz,

  • bei Auftreten einer akuten Niereninsuffizienz bzw. Verdacht auf das Vorliegen einer nicht diabetischen Nierenerkrankung ist eine umgehende nephrologische Begutachtung des Patienten zu veranlassen.