Einführung

Die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) beschreibt eine Erkrankung der dünnen sensiblen Aδ- und C‑Nervenfasern. Ihre strukturelle und funktionelle Schädigung resultiert in neuropathischen Schmerzen meist brennender Qualität, Par‑/Dysästhesien, veränderter Thermo‑/Nozizeption und vegetativen Beschwerden. Wenn eine typische Schmerzanamnese besteht und eine Polyneuropathie ausgeschlossen wurde, wird die Erkrankung diagnostiziert bei Vorliegen einer pathologischen Temperatur- und/oder Schmerzwahrnehmung in der klinisch-neurologischen Untersuchung bzw. der quantitativen sensorischen Testung (QST) und/oder bei einer Reduktion bis hin zum Verlust intraepidermaler Nervenfasern in der Hautbiopsie. Dieses Schema orientiert sich an der aktuellen Literatur [1,2,3], ein diagnostischer Goldstandard ist nicht etabliert.

Ein Großteil der Betroffenen zieht sich die Nervenschädigung durch z. B. metabolisch-toxische Einflüsse wie einen gestörten Glukosemetabolismus, Alkoholkonsum oder im Rahmen von Autoimmunerkrankungen und Infekten zu [4, 5]. PatientInnen mit einer solch erworbenen SFN profitieren von der kausalen Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung [6]. Neben der erworbenen Form der SFN können pathogene Varianten in verschiedenen schmerzassoziierten Genen zur Ausbildung einer hereditären Form der Erkrankung beitragen [7, 8]. Klassischerweise sind hier pathogene Gain-of-function-Varianten in den Genen SCN9A, SCN10A und SCN11A, codierend für die spannungsabhängigen Natriumkanäle NaV1.7, NaV1.8 und NaV1.9 („voltage-gated sodium channel“ [NaV]), zu nennen [9]. Daneben stehen weitere schmerzassoziierte Gene wie TRPA1, TRPV1 und TRPV3 (Transient-receptor-potential[TRP]-Kanäle) im Verdacht, eine Rolle bei der Ausbildung einer SFN spielen zu können [10]. Ebenso ist eine symptomatische Überschneidung der SFN mit Erkrankungen aus dem Spektrum der hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien (HSAN) möglich, hierbei vorrangig verursacht durch pathogene Sequenzvarianten in den Genen SPTLC1 und SPTLC2, involviert in den Sphingolipidmetabolismus [11]. Elektrophysiologisch werden die neuronale Hyperexzitabilität und somit die Symptomatik durch ein angehobenes Ruhemembranpotenzial, eine erhöhte Aktionspotenzialfrequenz und Spontanentladungen der Neurone generiert [12]. Es sind bislang kaum Optionen zur gezielten Therapie der genetisch veränderten Proteine verfügbar. Wie auch bei den PatientInnen mit idiopathischer Form steht bei hereditärer SFN daher die Symptomkontrolle durch eine antineuropathisch wirksame Medikation im Vordergrund [13]. Diese erreichen trotz Anwendung in einem multimodalen Therapiekonzept nur selten eine erfolgreiche Schmerzlinderung.

Bei der Hälfte der PatientInnen mit Small-Fiber-Neuropathie (SFN) findet sich für die Symptomatik keine erklärende Ätiologie. Diese heterogene Gruppe wird als „idiopathisch“ zusammengefasst. In dieser Gruppe gibt es eine Subgruppe, bei der eine genetische Testung zu einem „Befund“ geführt hat, der zum Zeitpunkt der Diagnostik häufig (noch) keine sicher pathogene genetische Variante in einem schmerzassoziierten Gen aufdeckt. In wenigen Fällen können die Varianten im Verlauf durch Segregationsanalysen oder geeignete funktionelle Analysen hinsichtlich ihrer Pathogenität näher untersucht werden. Meist bleibt die Einordnung der Varianten jedoch weiterhin unklar. Die betroffenen PatientInnen werden in der Regel nicht weiter beobachtet, sodass über ihre klinischen Merkmale wenig bekannt ist, obwohl sie in der klinischen Praxis eine wichtige und herausfordernde Subgruppe bilden. Ziel unseres Projekts ist es, PatientInnen aus dieser Subgruppe zu charakterisieren.

Kollektiv und Methodik

Von 2015 bis 2020 wurden 66 PatientInnen mit Symptomatik einer SFN untersucht und ihre klinischen Daten rezent veröffentlicht [3]. Nach Ausschluss derer mit erworbener Genese und/oder Großfaserpathologie ist bei den verbleibenden PatientInnen eine Paneldiagnostik auf 28 schmerzassoziierte Gene erfolgt (AAAS, ARL6IP1, ATL1, ATL3, CLTCL1, DMNT1, DST, FAM134B, FLVCR1, GLA, GMPPA, IKBKAP, KIF1A, NAGLU, NGF, NTRK1, PRDM12, RAB7A, SCN9A, SCN10A, SPTLC1, SPTLC2, TRPA1, TRPM3, TRPV3, TTR und WNK1; [3]). Neben einer detaillierten Symptom‑, Sozial- und Familienanamnese wurden zur Einschätzung von Beschwerdepräsentation und resultierender Belastung mehrere Fragebögen erhoben. Die Schmerzintensität wurde im Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI, [14]) auf einer numerischen Rating-Skala (NRS) von 0 („kein Schmerz“) bis 10 („maximaler Schmerz“) bewertet. Mit der Graded Chronic Pain Scale (GCPS, [15]) wurde gleichförmig die symptombedingte Limitation in Alltag, Freizeit und Beruf angegeben. Anhand der Allgemeinen Depressionsskala (ADS) wurde in 20 Fragen zu psychischen und somatischen Beschwerden bewertet von 0 („nie“) bis 3 („häufig“) die Depressivität analysiert – ein Score von ≥ 22 Punkten galt als hinweisend auf eine depressive Störung [16]. Die Symptomausbreitung wurde in 3 Gruppen eingeteilt (Abb. 1). Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit SPSS Statistics (IBM, Ehningen, Deutschland). Nach Prüfung auf Normalverteilung mittels Shapiro-Wilk-Test erfolgten vergleichende Analysen normalverteilter Daten mittels t‑Test und nichtnormalverteilter Daten mittels Mann-Whitney-U-Test. Die Testung auf Unabhängigkeit erfolgte mittels Chi-Quadrat-Test bei zu erwartenden Häufigkeiten > 5 und mittels Fisher-Test bei < 5. Bei p-Werten < 0,05 wurde in einem explorativen Charakter Signifikanz angenommen.

Abb. 1
figure 1

Einteilung der Symptomausbreitung

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Ergebnisse

Das Studienkollektiv bestand aus 27/66 (41 %) Männern und 39/66 (59 %) Frauen. Das mediane Alter der PatientInnen lag bei 50 Jahren (19–78 Jahre). Bei 13/66 (20 %) PatientInnen konnten seltene Varianten in schmerzassoziierten Genen detektiert werden. Die Einordnung der Pathogenität dieser nach Kriterien des American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG; [17]) und ihrer Funktion ist in Tab. 1 aufgeführt. Insgesamt wurden 12/13 Varianten als „Variante unklarer Signifikanz“ (VUS) und 1/13 als „wahrscheinlich benigne“ eingestuft.

Tab. 1 Detektierte genetischeVarianten im Studienkollektiv
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In 7/13 Fällen lagen die VUS in Genen der spannungsabhängigen Natriumkanäle SCN9A (2/7), SCN10A (3/7) und SCN11A (2/7). 3/13 PatientInnen zeigten je eine Variante in TRP-Kanälen: TRPA1, TRPV3 und TRPM3. In je einem Fall konnten Varianten in den Genen FBLN5, NGF und SPTLC1 gefunden werden.

Diese Kohorte mit seltener Variante in schmerzassoziierten Genen (folgend Kohorte 1) unterschied sich in Geschlechterverteilung (p = 0,29), Alter (p = 0,24) und Body-Mass-Index (p = 0,93) nicht von den übrigen 53 PatientInnen mit idiopathischer SFN ohne Nachweis einer Sequenzvariante in den untersuchten Genen (folgend Kohorte 2). Zunächst beschrieben beide Kohorten einen seit dem mittleren Lebensalter bestehenden brennenden Schmerz mäßiger bis hoher Intensität begleitet von Kribbeln und/oder Taubheitsgefühl. Die Symptome waren bei ca. der Hälfte am gesamten Körper ausgeprägt und traten regelhaft als Dauerschmerz mit Spitzen auf. Autonome Symptome, meist Veränderungen der Schweißproduktion, waren bei 49/66 (74 %) der PatientInnen prominent (Tab. 2). Zwischen den Kohorten konnte bei der Symptomausdehnung kein Unterschied gesehen werden (p = 0,12), es schilderte aber keine PatientIn der Kohorte 1 eine rein akrale Ausbreitung gegenüber einem Viertel derer in Kohorte 2. Auch das zeitliche Auftreten zeigte tendenziell Unterschiede: Schmerzattacken mit/ohne Dauerschmerz gaben 12/13 (92 %) der PatientInnen in Kohorte 1 und 35/53 (66 %) in Kohorte 2 an (p = 0,09). Einflussfaktoren, die Symptome verstärken oder lindern, wurden von allen PatientInnen der Kohorte 1 und 37/53 (70 %) der Kohorte 2 genannt (p = 0,03, Tab. 3).

Tab. 2 Symptommanifestation im Kohortenvergleich
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Tab. 3 Einflussfaktoren im Kohortenvergleich
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Die Symptomlast zwang 14/66 (21 %) der PatientInnen zur Aufgabe ihrer Erwerbstätigkeit im Sinne einer Krankschreibung, Arbeitslosigkeit oder Berentung. Im Kohortenvergleich war dies bei PatientInnen mit seltener Variante in schmerzassoziierten Genen im höheren Maß notwendig (p < 0,01, Abb. 2a). Ihre Limitation im Beruf nach GCPS lag im Mittel höher als in Kohorte 2 (p = 0,04). Parallel fiel ein höheres Maß an Depressivität dieser Kohorte auf: Gemessen an der ADS fanden sich 9/13 (69 %) PatientInnen der Kohorte 1 mit behandlungswürdiger Depression gegenüber 14/53 (26 %) in Kohorte 2 (p < 0,01, Abb. 2b).

Abb. 2
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Physische und psychische Limitationen. a Erwerbsstatus im Kohortenvergleich. b Boxplot-Diagramm des ADS-Scores im Kohortenvergleich

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42/66 (64 %) PatientInnen standen bei Einschluss unter antineuropathisch wirksamer Medikation. Es zeigte sich kein Unterschied im aktuellen Therapieerfolg: Eine Symptomlinderung von > 30 % wurde bei 5/10 (50 %) pharmakologisch behandelten PatientInnen in Kohorte 1 und 22/32 (69 %) in Kohorte 2 erreicht (p = 0,23). Dafür war bei PatientInnen ohne Varianten in schmerzassoziierten Genen eine geringere Anzahl an Wirkstoffen notwendig (p = 0,02) und es mussten weniger Präparate bis zur Linderung getestet werden (p < 0,01, Abb. 3). Einen Überblick über die angewendeten Präparate gibt Tab. 4. Zur antineuropathischen Medikation der 1. Wahl gehören nach Empfehlung der S2k-Leitlinie zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes die Wirkstoffe Pregabalin, Gabapentin, Duloxetin und Amitriptylin. Andere anfallssupprimierende, antidepressive Wirkstoffe, Opioide, nichtsteroidale Antirheumatika und u. a. Topika wie Lidocain und Capsaicin gelten als Zweitlinientherapie oder werden nicht empfohlen [13].

Abb. 3
figure 3

Antineuropathisch wirksame Medikation im Kohortenvergleich. Anzahl: a aktuell eingenommene antineuropathische Wirkstoffe, b insgesamt versuchte antineuropathische Wirkstoffe. *p < 0,05, **p < 0.01

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Tab. 4 Angewendete antineuropathische Wirkstoffe bei Erhalt einer Therapie
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6/13 (46 %) der PatientInnen aus Kohorte 1 gaben eine Häufung ähnlicher Symptome in ihrer Familie an, gegenüber 11/53 (21 %) ohne Varianten in schmerzassoziierten Genen (p = 0,08). Unter genauer Betrachtung der Kohorte 2 zeigte sich, dass mit der positiven Familienanamnese hier auch eine großflächigere Schmerzausbreitung einherging (p = 0,02). Zudem gaben diese PatientInnen bei familiärer Häufung auch deutlich häufiger symptomlindernde Einflussfaktoren an (p = 0,04).

Diskussion

Alle PatientInnen des Kollektivs schilderten auf den ersten Blick eine das typische Bild einer SFN wiedergebende Symptomatik: Brennschmerz begleitet von Par‑, Dysästhesien und/oder autonomen Beschwerden. Bei allen diesen PatientInnen war die umfangreiche Ursachenabklärung [3] unergiebig, sodass sie als PatientInnen mit idiopathischer SFN eingestuft wurden. Nach Erhalt der Ergebnisse der genetischen Paneldiagnostik ließen sich zwei Kohorten definieren: Ein Fünftel unserer PatientInnen wies seltene Varianten in schmerzassoziierten Genen auf.

Eine familiäre Häufung der Symptomatik konnte unter diesen PatientInnen nur als Trend dargestellt werden, wobei auch in Kohorte 2 bei positiver Familienanamnese eine durch äußere Faktoren beeinflusste Symptomatik beschrieben wurde. Diese auch meist in Attacken auftretenden Schmerzen bei mutmaßlich genetischer SFN-Ätiologie ähneln der klinischen Präsentation anderer genetisch-neuropathischer Schmerzsyndrome wie der familiären episodischen Schmerzstörungen Typ 1–4 [18] bedingt durch Varianten in den Genen TRPA1, SCN9A, SCN10A, SCN11A oder der durch pathogene SCN9A-Varianten vermittelten paroxysmalen extremen Schmerzstörung und primären Erythromelalgie [19]: Die Betroffenen schildern in allen Fällen durch äußere Faktoren wie thermische oder mechanische Reize getriggerte Schmerzattacken.

Auch ohne Kenntnis über die mögliche genetische Ätiologie ihrer Erkrankung gaben die PatientInnen der Kohorte 1 eine höhere psychische Belastung an, die zu einem Teil auf die herausfordernde Therapie zurückzuführen war. Zum aktuellen Zeitpunkt erfährt die Behandlung einer genetisch bedingten SFN wenig öffentliches Interesse [20]. Die Forschung an zielgerichteten Therapeutika zur Blockade fehlregulierter Proteine, zum Beispiel spannungsabhängiger Natriumkanäle [21], ist entsprechend sehr wichtig und könnte die Behandlung betroffener PatientInnen maßgeblich verbessern. Eine niederländische Studie untersuchte den Effekt des Natriumkanalblockers Lacosamid bei SFN-PatientInnen mit Gain-of-function-Mutation im SCN9A-Gen [22]. Hier zeigte sich verglichen mit einem Placebopräparat eine Verbesserung von Schmerzen und Schlafqualität bei Einnahme von Lacosamid. Parallel könnten unter Kenntnis der höheren physischen und psychischen Belastung der SFN-PatientInnen mit seltenen Varianten in schmerzassoziierten Genen frühzeitig Maßnahmen zur Rehabilitation, Wiedereingliederung und Stärkung der Krankheitsbewältigung getroffen werden. Dies kann die klinische Versorgung im Rahmen des bei SFN wichtigen multimodalen Therapiekonzepts optimieren.

Gendiagnostik bei SFN: Wie, wann und warum?

In der genauen Datenauswertung wiesen die PatientInnen mit seltenen Varianten in schmerzassoziierten Genen subtile Unterschiede zum restlichen Kollektiv auf (Abb. 4). Dennoch konnte auf Basis der erhobenen Daten kein sicheres Kriterium detektiert werden, das bei der Entscheidung für oder gegen eine genetische Diagnostik herangezogen werden könnte. Nur auf Basis dieser Kriterien sollte keinem Patienten eine genetische Diagnostik verwehrt werden. Sie ist insbesondere einzuleiten, wenn andere häufige Ursachen einer SFN ausgeschlossen wurden und eine familiäre Häufung der Symptome vorliegt. Entsprechend der Datenlage zu genetischen Schmerzsyndromen sollten vorrangig Gene der spannungsabhängigen Natriumkanäle SCN9A, SCN10A und SCN11A und der TRP-Kanäle TRPA1, TRPV1 und TRPV3 untersucht werden. Eine ergänzende Analyse der HSAN-assoziierten Gene bietet sich ebenfalls an. Insgesamt fällt der Anteil der PatientInnen, bei denen eine klare monogenetische Ursache der Erkrankung nachgewiesen werden kann, jedoch gering aus. Die große Mehrheit der gefundenen Veränderungen ist in ihrer Einordnung weiterhin unklar. Je weiter die Datenlage genetischer Veränderungen in SFN-Patienten und Kontrollkollektiven in Zukunft ausgebaut wird, desto besser lassen sich Varianten hinsichtlich ihrer Pathogenität einordnen. Ob die beschriebenen klinischen Kriterien tatsächlich Bestand haben, bleibt in größeren Kollektiven herauszufinden. Diese bieten zudem die Möglichkeit der Identifizierung genetischer Veränderungen, die als prädisponierende Faktoren fungieren. Zur Entschlüsselung einer möglichen Wechselwirkung verschiedener Veränderungen sowie bislang unbekannter Pathomechanismen sollte die Datenerhebung im Forschungskontext zudem nicht auf bislang bekannte krankheitsassoziierte Gene beschränkt werden, vielmehr sollten breite Screeningverfahren zur Anwendung kommen.

Abb. 4
figure 4

Charakteristika bei SFN-PatientInnen mit seltener Variante in schmerzassoziierten Genen. Rot signifikante Unterschiede gegenüber Kohorte 2. Schwarz nichtsignifikante, tendenzielle Unterschiede gegenüber Kohorte 2

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Limitationen

Die Anzahl der PatientInnen mit seltener Variante in schmerzassoziierten Genen in unserer Studie ist mit n = 13 gering. Zudem handelt es sich um eine heterogene Kohorte, deren Vielzahl gefundener Genvariationen bisher nicht als pathogenetisch relevant bestätigt werden konnte. Neben der genetischen Veränderung sind auch weitere Faktoren wie Komorbiditäten und Lebensumstände an der Pathogenese beteiligt und können die Symptomatik und die Resilienz der Betroffenen modulieren. Das Gleiche gilt für (Neben‑)Wirkungen eingenommener antineuropathischer Wirkstoffe. Solchen Störgrößen wurde durch Anwendung strukturierter Fragebögen entgegengewirkt. Die statistische Analyse unserer Ergebnisse hat einen explorativen Charakter.

Fazit für die Praxis

  • PatientInnen mit SFN, und scheinbar gerade die Subgruppe mit potenziell genetischer Ätiologie, sind in multiplen Lebensbereichen stark belastet, im Besonderen beruflich und psychisch.

  • Eine frühe Integration der genetischen Paneldiagnostik in die ätiologische Abklärung einer SFN hilft, diese stark belasteten PatientInnen frühzeitig zu erkennen und in einem multimodalen Therapiekonzept zu unterstützen.

  • Im Verlauf sind ggf. zielgerichtete Therapien für Betroffene verfügbar.