Liganden für Oberflächenrezeptoren

  • Chapter
  • First Online:
Wirkstoffdesign
  • 903 Accesses

Zusammenfassung

Im ► Kap. 29 wurden Rezeptoren vorgestellt, die eine Signalvermittlung von außerhalb einer Zelle in ihr Inneres ermöglichen. Über diese Systeme werden eine Vielzahl Prozesse in einer Zelle angestoßen, die sie in einen veränderten Zustand versetzen. Neben dieser Art des Informationsaustausches muss eine Zelle noch über andere Wege verfügen, um mit ihrer sich ständig verändernden Umgebung in Kontakt zu treten. Um dieser Aufgabe nachzukommen, besitzt sie eine Vielzahl weiterer Oberflächenrezeptoren. Beispielsweise ermöglichen Integrinrezeptoren einer Zelle nicht nur Signale von außen zu empfangen, über sie kann die Zelle auch Signale an die Umgebung abgeben. Bewegt sich eine Zelle z. B. in einem Gefäß oder im Gewebe, muss sie bei dieser Fortbewegung mit ihrer Umgebung in ständiger Kommunikation stehen. Bei der Immunabwehr von Krankheitserregern finden Leukozyten so ihren Weg zum Infektionsherd. Dazu empfangen sie über ihre Oberfläche Signale aus der Umgebung durch Einsatz spezieller Oberflächenrezeptoren. Bei viralen Erkrankungen versucht sich ein Virus an eine Wirtszelle anzuheften, um anschließend in die Zelle einzudringen. Dazu erfolgt zunächst eine Erkennung an zelleigenen Oberflächenrezeptoren oder speziellen Adhäsionsmolekülen, bevor die befallene Zielzelle für den Invasionsvorgang umprogrammiert wird. Nach Reifung und Vermehrung eines Virus muss sich dieser wieder aus der befallenen Wirtszelle herauslösen und von dieser abschnüren. Auch dieser Vorgang wird von oberflächenexponierten Proteinen gesteuert. In beide Prozesse, den Befall und das Ablösen der Viren, kann man mit Arzneistoffen eingreifen. Unser Immunsystem bedient sich spezifischer Oberflächenproteine, um eine Unterscheidung zwischen kranken und gesunden Zellen vorzunehmen. Eine Beeinflussung dieser Vorgänge führt zur Immunstimulation. Die angesprochenen Oberflächenrezeptoren sollen in diesem Kapitel in ihrer Struktur und Funktion vorgestellt werden. Es wird erläutert, wie spezifische Liganden die eigentliche Aufgabe dieser Oberflächenrezeptoren unterbinden bzw. umprogrammieren und so ein erfolgreiches Therapiekonzept eröffnen.

This is a preview of subscription content, log in via an institution to check access.

Access this chapter

Subscribe and save

Springer+ Basic
EUR 32.99 /Month
  • Get 10 units per month
  • Download Article/Chapter or Ebook
  • 1 Unit = 1 Article or 1 Chapter
  • Cancel anytime
Subscribe now

Buy Now

Chapter
USD 29.95
Price excludes VAT (USA)
  • Available as PDF
  • Read on any device
  • Instant download
  • Own it forever
eBook
USD 59.99
Price excludes VAT (USA)
  • Available as EPUB and PDF
  • Read on any device
  • Instant download
  • Own it forever
Hardcover Book
USD 79.99
Price excludes VAT (USA)
  • Durable hardcover edition
  • Dispatched in 3 to 5 business days
  • Free ship** worldwide - see info

Tax calculation will be finalised at checkout

Purchases are for personal use only

Institutional subscriptions

Weiterführende Literatur

Allgemeine Literatur

  • M. Shimaoka und T. A. Springer, Therapeutic Antagonists and Conformational Regulation of Integrin Function, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 703–716 (2003)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • S. A. Andronati, T. L. Karaseva und A. A. Krysko, Peptidomimetics – Antagonists of the Fibrinogen Receptors: Molecular Design, Structures, Properties and Therapeutic Applications, Current Medicinal Chemistry 11, 1183–1211 (2004)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • R. J. D. Hatley, S. J. F. Macdonald, R. J. Slack, J. Le, S. B. Ludbrook, P. T. Lukey, An av-RGD Integrin Inhibitor Toolbox: Drug Discovery Insight, Challenges and Opportunities, Angew. Chem. Int. Ed., 57, 3298 – 3321 (2018)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • W. S. Somers, J. Tang, G. D. Shaw und R. T. Camphausen, Insights into the Molecular Basis of Leukocyte Tethering and Rolling Revealed by Structures of P- and E-Selectin Bound to SLeX and PSGL-1, Cell 103, 467–479 (2000)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • S. R. Chhabra, A. S. Abdul Rahim und B. Kellam, Recent Progress in the Design of Selectin Inhibitors, Mini Reviews in Medicinal Chemistry 3, 679–687 (2003)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • T. Matthews, M. Salgo et al., Enfuvirtide: The First Therapy to Inhibit the Entry of HIV-1 into Host CD4 Lymphocytes, Nat. Rev. Drug Discov. 3, 215–225 (2004)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • B. J. Doranz,; S. W. Baik, R. W. Doms, Use of a gp120 Binding Assay to Dissect the Requirements and Kinetics of Human Immunodeficiency Virus Fusion Events, J. Virology. 12, 10346–10358 (1999)

    Google Scholar 

  • M. von Itzstein, The War Against Influenza: Discovery and Development of Sialidase Inhibitors, Nat. Rev. Drug Discov. 6, 967–974 (2007)

    Article  Google Scholar 

  • G. Kolata, Influenza: Die Jagd nach dem Virus, Fischer Verlag, Frankfurt (2001)

    Google Scholar 

  • A. M. De Palma, I. Vliegen, E. De Clercq und J. Neyts, Selective Inhibitors of Picornavirus Replication, Med. Research Reviews 28, 823–884 (2008)

    Article  Google Scholar 

  • E. Lazoura und V. Apostolopoulos, Rational Peptide-based Vaccine Design for Cancer Immunotherapeutic Applications, Curr. Med. Chem. 12, 629–639 (2005)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

Spezielle Literatur

  • J. A. Zablocki, J. G. Rico, R. B. Garland et al., Potent in Vitro and in Vivo Inhibitors of Platelet Aggregation Based Upon the Arg-Gly-Asp Sequence of Fibrinogen. (Aminobenzamidi no)succinyl (ABAS) Series of Orally Active Fibrinogen Receptor Antagonists, J. Med. Chem. 38, 2378–2394 (1995)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • T. W. Ku, F. E. Ali, L. S. Barton et al., Direct Design of a Potent Non-peptide Fibrinogen Receptor Antagonist Based on the Structure and Conformation of a Highly Constrained Cyclic RGD Peptide, J. Am. Chem. Soc. 115, 8861–8862 (1993)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • C. Mas-Moruno, F. Rechenmacher, H. Kessler, Cilengitide: The First Anti-Angiogenic Small Molecule Drug Candidate. Design, Synthesis and Clinical Evaluation, Anti-Canc.Agents Med. Chem., 10, 753–768 (2010)

    CAS  Google Scholar 

  • R. Kranich, A. S. Busemann et al., Rational Design of Novel, Potent Small Molecule Pan-Selectin Antagonists, J. Med. Chem. 50, 1101–1115 (2007)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • R. C. Preston, R. P. Jakob, F. P.C. Binder, C. P. Sager, B. Ernst, T. Maier, E-selectin ligand complexes adopt an extended high-affinity conformation, J. Mol. Cell Biol., 8, 62–72 (2016)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • J. Chang, J. T. Patton, A. Sarkar, B. Ernst, J. L. Magnani, P. S. Frenette, GMI-1070, a novel pan-selectin antagonist, reverses acute vascular occlusions in sickle cell mice, Blood. 116, 1779–1786 (2010)

    Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  • S. Jiang, Q. Zhao und A. K. Debnath, Peptide and Non-peptide HIV Fusion Inhibitors, Curr. Pharmaceut. Design 8, 563– 580 (2002)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • P. W. Smith, S. L. Sollis, et al. Novel Inhibitors of Influenza Silaidases Related To GGI67, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 2931–2936 (1996)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • J. N. Varghese, W. G. Laver, P. M. Colman, Structure of the influenza viruso glycoprotein antigen neuraminidase at 2.9 Å resolution, Nature, 303, 35–40 (1983)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • M. A. Williams, W. Lew, et al., Structure-Activity Relationships of Carbocyclic Influenza Neuraminidase Inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1837–1842, (1997)

    Article  CAS  Google Scholar 

  • C. U. Kim, W. Lew, et al, Influenza Neuraminidase Inhibitors Possessing a Novel Hydrophobic Interaction in the Enzyme Active Site: Design, Synthesis and Structural Analysis of Carbocyclic Sialic Acid Analogues with Potent Anti-influenza Activity, J. Am. Chem. Soc. 119, 681–690 (1997)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • C. U. Kim, W. Lew, et al. Structure-Activity Relationship Studies of Novel Carbocyclic Influenza Neuraminidase Inhibitors, J. Med. Chem. 41, 2451–2460 (1998)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • P. R. Kolatkar et al. Structural Studies of Two Rhinovirus Serotypes Complexed with Fragments of their Cellular Receptor, EMBO J. 18, 6249–6259 (1999)

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  • Y. Zhang et al. Structural and Virological Studies of the Stages of Virus Replication that are Affected by Antirhinovirus Compounds, J. Virol., 78, 11061–11069 (2004)

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  • D. N. Garboczi et al. Structure of the Complex between Human T-cell Receptor, Viral Peptide and HLA-A2, Nature 384, 134–141 (1996)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • C. Douat-Casassus, N. Marchand-Geneste, E. Diez, N. Gervois, F. Jotereau und S. Quideau, Synthetic Anticancer Vaccine Candidates: Rational Design of Antigenic Peptide Mimetics That Activate Tumor-Specific T-Cells, J. Med. Chem. 50, 1598–1609 (2007)

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  • C. Douat-Casassus, O. Borbulevych, M. Tarbe, N. Gervois, F. Jotereau, B. M. Baker, S. Quideau, Crystal Structures of HLA-A*0201 Complexed with Melan-A/MART-126(27L)-35 Peptidomimetics Reveal Conformational Heterogeneity and Highlight Degeneracy of T Cell Recognition, J. Med. Chem., 53, 7061–7066 (2010)

    Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 

  • D. A. Ostrova et al., Drug hypersensitivity caused by alteration of the MHC-presented self-peptide repertoire, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 109, 9959–9964 (2012)

    Article  Google Scholar 

Download references

Author information

Authors and Affiliations

Authors

Corresponding author

Correspondence to Gerhard Klebe .

Rights and permissions

Reprints and permissions

Copyright information

© 2023 Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature

About this chapter

Check for updates. Verify currency and authenticity via CrossMark

Cite this chapter

Klebe, G. (2023). Liganden für Oberflächenrezeptoren. In: Wirkstoffdesign. Springer Spektrum, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-662-67209-9_31

Download citation

  • DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-662-67209-9_31

  • Published:

  • Publisher Name: Springer Spektrum, Berlin, Heidelberg

  • Print ISBN: 978-3-662-67208-2

  • Online ISBN: 978-3-662-67209-9

  • eBook Packages: Medicine (German Language)

Publish with us

Policies and ethics

Navigation