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Progressive multifokale Leukenzephalopathie – ein Update

Progressive multifocal leukoencephalopathy: an update

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DGNeurologie Aims and scope

Zusammenfassung

Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine meist im Rahmen einer Immunsuppression durch das JC-Polyomavirus (JCV) ausgelöste Erkrankung des Zentralnervensystems. Aufgrund der Anwendung von Immunmodulatoren und -suppressiva bei Autoimmunerkrankungen haben sich Risikospektrum und Krankheitsverlauf verändert. Mit der Identifikation atypischer zerebraler JCV-Infektionen wie der JCV Körnerzellneuronopathie hat sich das klinische Spektrum erweitert. Es wurden neue Risikostratifizierungsstrategien eingeführt, diagnostische Hilfsmittel wie der JCV-Antikörperindex validiert und bildgebende Marker zur Früherkennung der PML, des entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms sowie zur Differenzierung von Multiple-Sklerose-Läsionen entwickelt. Zur Diagnosestellung wurden spezifische diagnostische Kriterien und ein diagnostischer Algorithmus entworfen. Die Diagnose einer PML sollte bei allen immunsupprimierten Patienten mit progredienten neurologischen Symptomen bedacht werden.

Abstract

Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is a disease of the central nervous system elicited by the JC polyomavirus (JCV) mainly in immunocompromised patients. The nowadays widespread use of immunomodulatory and immunosuppressive medications in different autoimmune diseases has led to an alteration of the disease’s risk spectrum and to the development of new risk stratification strategies and diagnostic tools such as the JCV antibody indices. New atypical presentations of cerebral JCV disease like the JCV granule cell neuronopathy have been described. Imaging markers have been identified to facilitate the early detection of PML and its immune reconstitution inflammatory syndrome and to differentiate PML and multiple sclerosis lesions. Diagnostic criteria and a diagnostic algorithm have been proposed to guide the diagnosis of PML. In immunocompromised patients with progressive neurological deficits, the differential diagnosis PML should always be kept in mind.

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Author information

Authors and Affiliations

  1. Dept. of Neurosciences, University of California San Diego, School of Medicine, 9500 Gilman Drive, 92037, La Jolla, CA, USA

    T. Rempe

  2. Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland

    F. Leypoldt, D. Berg & T. Bartsch

  3. Neuroimmunologie, Institut für Klinische Chemie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland

    F. Leypoldt

  4. Klinik für Radiologie und Neuroradiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Deutschland

    O. Jansen

Authors
  1. T. Rempe
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  2. F. Leypoldt
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  3. O. Jansen
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  4. D. Berg
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  5. T. Bartsch
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Corresponding author

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Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

T. Rempe: A. Finanzielle Interessen: T. Rempe gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Research Fellow, Clinical Multiple Sclerosis/Clinical Neuroimmunology Fellowship, University of California San Diego, La Jolla, USA. F. Leypoldt: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: DFG, BMBF. – Vortragshonorare: Biogen, Grifols, Teva, Roche, Fresenius, Merck, Novartis. – AdBoard: Alexion, Roche, Biogen. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Arzt, Oberarzt neuroimmunologische Ambulanz, Klinik für Neurologie, Campus Kiel, Oberarzt, Institut für Klinische Chemie UKSH, Campus Kiel und Lübeck | Mitgliedschaften: DGN, DGLN, EAN, GENERATE (Vorstand). T. Bartsch: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: DFG, BMBF, Damp Stiftung, Novartis. – Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: DGN. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Neurologe, Oberarzt, Klinik für Neurologie, UKSH Kiel | Mitgliedschaften: DGN, DGKN, EAN. D. Berg: A. Finanzielle Interessen: Finanzielle Unterstützung wissenschaftlicher Projekte durch: Janssen Pharmaceutica N. V., German Parkinson Society (DPG), German Parkinson’s Disease Association (dPV), BMWi, BMBF, IMI, Parkinson Fonds Deutschland gGmbH, UCB Pharma GmbH, EU, Novartis Pharma GmbH, Lundbeck, Damp foundation, Michael J Fox Foundation, Coppenrath Foundation, Krumme Foundation, Quintiles GmbH, Sanofi, Apopharm Inc., Bristol Myers Squibb, F. Hoffmann La Roche AG, Boston Scientific, Biogen, Sivantos GmbH, Else-Kröner-Fresenius Foundation, Stichting Parkinson Fonds, Jan von Appen Foundation. – Honorare und Reisekostenerstattung: AbbVie, Biogen, BIAL, Lundbeck, UCB Pharma GmbH, Zambon, Desitin, MDS, GE Healthcare, Pfizer, Preuss Foundation, Oxford Pharma Genesis Ltd., German Parkinson’s Disease Association (dPV), Medical Association of Schleswig-Holstein, Nansen Neuroscience Network. – Berater: Biogen, BIAL, Lundbeck, UCB Pharma GmbH. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Inhaberin des Lehrstuhls für Neurologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Direktorin der Klinik für Neurologie, UKSH, Campus Kiel | Assoziiertes Mitglied der Arbeitsgruppe Klinische Neurodegeneration, Tübingen, Mitglied des Lenkungsausschusses der TREND-Studie (Tübinger Evaluation of Risk Factors for Early Detection of NeuroDegeneration; https://www.trend-studie.de) | Mitgliedschaften: „International Executive Committee of the Movement Disorder Society (MDS)“, Parkinson’s UK Research Strategy Board, DGN, DPG, Movement Disorder Society (MDS), European Academy of Neurology, German Society for Neurogenetics (DGNG), Neurotoxicity Society, European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics (ESNCH), German Society for Ultrasound in Medicine (DEGUM), wissenschaftliche Beratergruppe der dPV. O. Jansen: A. Finanzielle Interessen: O. Jansen gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Direktor, Klinik für Radiologie und Neuroradiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung aufwww.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Wissenschaftliche Leitung

D. Berg, Kiel

M. Krämer, Essen

H.C. Lehmann, Köln

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Welches der folgenden Medikamente ist bisher nicht mit einem Risiko der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie assoziiert?

Natalizumab

Teriflunomid

Dimethylfumarat

Rituximab

Fingolimod

Welches Merkmal der Magnetresonanztomographie macht eine neu aufgetretene MS-Läsion (MS: multiple Sklerose) gegenüber einer PML-Läsion (PML: progressive multifokale Leukenzephalopathie) in mit Natalizumab behandelten MS-Patienten wahrscheinlicher?

Punktförmige T2-Läsionen

Beteiligung der kortikalen grauen Substanz oder der juxtakortikalen weißen Substanz

Schlecht definierte Grenzen zu weißer Substanz und Kortex

Läsionsgröße von >3 cm

Periventrikuläre Lage

Welches Charakteristikum in der Magnetresonanztomographie wäre atypisch für eine „klassische“ PML-Läsion (PML: progressive multifokale Leukenzephalopathie, FLAIR: „fluid attenuated inversion recovery“)?

Hypointens in T1-gewichteten Sequenzen

Hyperintens in T2- und FLAIR-gewichteten Sequenzen

Markante homogene Kontrastmittelaufnahme der Läsion

Läsion mit schlecht definierten Grenzen in Richtung der weißen Substanz, aber einer klaren Grenze in Richtung des Kortex

Kleine, punktförmige, mikrozystische T2-Läsionen in der Peripherie einer Läsion

Bei der Therapie der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie ist welche der folgenden Aussagen korrekt?

Hauptziel ist die Wiederherstellung der adaptiven Immunantwort des Körpers.

Mirtazapintherapie führt zu einer signifikant verbesserten 1‑Jahres-Überlebensrate.

In einer randomisierten multizentrischen Studie konnte ein Vorteil einer Mefloquintherapie gezeigt werden.

Der Nutzen einer Interleukingabe konnte durch zwei randomisierte Studien nachgewiesen werden.

In einer Fallserie wurde eine klinische Stabilisierung bei allen mit Pembrolizumab behandelten Patienten beobachtet.

Bei welchem der folgenden mit Natalizumab behandelten Patienten besteht das höchste Risiko einer PML (JCV: John-Cunningham-Virus, PML: progressive multifokale Leukenzephalopathie)?

Anti-JCV-seronegativer Patient mit 4‑jähriger Natalizumabtherapie, vorbestehende langjährige Teriflunomidtherapie

Patient mit Anti-JCV-Antikörperindex von 2 und 3‑jähriger Natalizumabtherapie in 8‑wöchiger Frequenz

Patient mit Anti-JCV-Antikörperindex von 3 und 3‑jähriger Natalizumabtherapie in 4‑wöchiger Frequenz

Anti-JCV-seropositiver Patient mit JCV-Antikörperindex von 1,2 und 1‑jähriger Natalizumabtherapie in 4‑wöchiger Frequenz

Anti-JCV-seronegativer Patient mit 4‑jähriger Natalizumabtherapie, vorbestehende 6‑jährige Dimethylfumaratbehandlung ohne assoziierte Lymphopenie

Bei welchem Medikament unterstützt die momentane Datenlage ein assoziiertes PML-Risiko (PML: progressive multifokale Leukenzephalopathie) am ehesten?

Glatiramerazetat

Ocrelizumab

Fingolimod

Teriflunomid

Interferon‑β

Welches Symptom ist mit der JCV-Körnerzellneuronopathie (JCV: John-Cunningham-Virus) assoziiert?

Ataxie

Aphasie

Hemianopsie

Neglect

Hemihypästhesie

Bei welcher ursächlichen Immundefizienz besteht die schlechteste PML-Prognose (HIV: humanes Immundefizienzvirus, PML: progressive multifokale Leukenzephalopathie)?

Hämatologische maligne Erkrankungen

Natalizumabtherapie

HIV-Erkrankung

Fumarattherapie

Fingolimodtherapie

Welche der folgenden Befunde ist üblicherweise nicht hilfreich in der PML-Diagnostik (JCV: John-Cunningham-Virus, PCR: Polymerasekettenreaktion, PML: progressive multifokale Leukenzephalopathie)?

Positive JCV-PCR im Liquor

Positive JCV-PCR im Serum

JCV-Nachweis in der Hirnbiopsie

Subakut beginnende, progrediente Hemiparese

Konfluierende, asymmetrische Läsionen der weißen Substanz in der Magnetresonanztomographie

Bezüglich des entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms der PML (PML-IRIS) ist welche der folgenden Aussagen nicht korrekt (CD: „cluster of differentiation“, HIV: humanes Immundefizienzvirus, PML: progressive multifokale Leukenzephalopathie)?

Eine geringe CD4+-T-Lymphozytenzahl zu Beginn der antiretroviralen Therapie gilt als Risikofaktor einer PML-IRIS-Entwicklung bei HIV-positiven PML-Patienten.

Die Durchführung einer Plasmapherese bei natalizumabassoziiertem PML-IRIS kann die IRIS-Dauer verlängern.

Ein rascher Abfall der Viruslast bei HIV-positiven PML-Patienten zu Beginn der hochaktiven antiretroviralen Therapie gilt als Risikofaktor einer PML-IRIS-Entwicklung.

Eine prophylaktische Gabe von Steroiden zur PML-IRIS-Verhinderung ist immer zu empfehlen.

Ein Nutzen von Maraviroc zur PML-IRIS-Behandlung wurde in einzelnen Fallberichten beschrieben.

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Rempe, T., Leypoldt, F., Jansen, O. et al. Progressive multifokale Leukenzephalopathie – ein Update. DGNeurologie 3, 437–450 (2020). https://doi.org/10.1007/s42451-020-00220-7

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