Treatment of rheumatoid arthritis in the 21st century: targeting B-lymphocytes

Summary

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease characterized by persistent inflammation of synovial tissue. Although the initiating event of RA is still unknown, recent research has demonstrated the importance of the increased production of tumor necrosis factor (TNF) alpha in the perpetuation of the inflammatory process of this disease. Targeting this molecule with soluble receptors, i.e., etanercept, or antibodies, like infliximab or adalimumab, a new class of highly effective anti rheumatic drugs has been developed. Unfortunately, not all patients respond sufficiently to TNF blockade and some of the patients become unresponsive to TNF-blocking agents. Targeting B-lymphocytes in these patients has opened a new therapeutic window. It has been demonstrated that B-lymphocytes have an important impact in the pathophysiology of RA. These cells produce not only a variety of autoantibodies, but directly stimulate autoaggressive T lymphocytes in the synovium. Furthermore, B-lymphocytes produce a variety of proinflammatory cytokines that also activate monocytes and synoviocytes. Several placebo-controlled clinical trials have demonstrated the efficacy of B-lymphocyte-directed therapy in patients that have responded poorly to conventional disease-modifying drugs or TNF blockade. In addition, several other B-cell specific antigens are potential targets in different autoimmune diseases.

Zusammenfassung

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch Inflammation des Synovialgewebes gekennzeichnet ist. Obwohl das auslösende Ereignis immer noch unbekannt ist, konnte in letzter Zeit gezeigt werden, dass die vermehrte Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) alpha für die Aufrechterhaltung des entzündlichen Prozesses wichtig ist. Durch lösliche Rezeptoren wie Etanercept oder Antikörper wie Infliximab oder Adalimumab, die an TNF alpha binden und es dadurch neutralisieren, konnte eine neue Klasse von hocheffektiven anti-rheumatischen Medikamenten entwickelt werden. Es gibt aber leider Patienten, die nur ungenügend ansprechen oder bei denen die Wirkung nachlässt. Bei diesen Patienten kann eine gegen B-Lymphozyten gerichtete Therapie neue Möglichkeiten bieten. Es konnte nämlich gezeigt werden, dass diese Zellgruppe eine wichtige Rolle in der RA spielt. B-Lymphozyten produzieren nicht nur eine Vielzahl von Autoantikörpern, sondern stimulieren direkt autoaggressive T-Lymphozyten im Synovium. Weiters sezernieren B-Lymphozyten verschiedene proinflammatorische Zytokine, die auch Monozyten und Synoviozyten aktivieren. In mehreren Plazebo-kontrollierten Studien konnte die Effektivität der gegen B-Lymphozyten gerichteten Therapie bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf klassische Basistherapeutika oder TNF-Blockade gezeigt werden. Die verschiedensten B-Lymphozyten-Antigene werden derzeit auf ihr therapeutisches Potential untersucht.