Alle Adenoviren sind unbehüllte DNA-Viren mit ca. 35 kb großem Genom. Die über 70 Typen unterscheiden sich genetisch stark und verursachen je nach Typ akute Erkältungskrankheiten, Pharyngitis, Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis, Gastroenteritis, hämorrhagische Zystitis, Pneumonien, selten auch Meningitis und Enzephalitis. Adenoviren interferieren mit dem Angriff des Immunsystems auf infizierte Zellen und persistieren mehrere Jahre asymptomatisch in den Tonsillen (»Adenoiden«). Bei Immunsuppression können sie reaktiviert werden und dann lebensbedrohlich disseminieren.

FormalPara Geschichte

Als 1953 für die Polioforschung Zellkulturen aus explantiertem adenoiden Gewebe von gesunden Kindern angelegt wurden, beobachtete man, dass einige dieser Zellkulturen Wochen oder Monate nach ihrer sterilen Kultivierung plötzlich »degenerierten«, d. h. einen für Virusreplikation typischen zytopathischen Effekt zeigten und schließlich abstarben. Zuerst wurde der Begriff »adenoid degenerating agens« geprägt, bis die so gewonnenen Virusisolate 1956 die Bezeichnung »Adenoviren« erhielten. Damit war erstmals beobachtet worden, dass Viren in Menschen (und aus menschlichem Gewebe abgeleiteten Zellkulturen) lange Zeit asymptomatisch persistieren können. Dafür wurde der Begriff »Latenz« geprägt, der heute aber fast ausschließlich bei Herpesviren verwendet wird. Das später entdeckte Adenovirus Typ 12 war das erste humanpathogene Virus, für das man Onkogenität beim Versuchstier nachweisen konnte. Eine ursächliche Beteiligung von Adenoviren bei menschlichen Neoplasien ist bis heute nicht gesichert.

FormalPara Steckbrief

Doppelstrang-DNA-Genom von ca. 35 kb, ikosaedrisches Kapsid (Durchmesser ca. 80 nm) mit charakteristischen hervorstehenden Fiberproteinen an den Vertices, > 70 genetisch sehr verschiedene Typen (eingeteilt in 7 humanpathogene Spezies A–G) mit unterschiedlicher klinischer Bedeutung. Da die Typnummern historisch in der Reihenfolge der Entdeckung vergeben wurden, genetisch und meist auch pathogenetisch ähnliche Adenovirustypen aber der gleichen Spezies angehören, ist Tab. 70.1 nach den Adenovirusspezies gegliedert.

Tab. 70.1 Einteilung der Adenoviren nach phylogenetischen Kriterien in Spezies und Typen. Die Typen 1–8 und 40–41 stellen 90 % aller Isolate
Full size table
figure Afigure A

1 Beschreibung

1 Morphologie und Resistenz

Der Durchmesser des Virions beträgt 80 nm. Das Ikosaederkapsid besteht aus 252 Untereinheiten (Kapsomeren). Hiervon zeigen 240 eine 6-eckige Form; diese Hexone tragen das bei allen Adenoviren vorkommende gruppenspezifische Antigen und eine typspezifische Neutralisationsdeterminante. Die 12 Kapsomere an den Vertices (»Ecken«) sind 5-eckig (Pentone) und tragen jeweils eine »Fiber«. Fibern und die Pentonbasisproteine binden an zelluläre Rezeptoren und besitzen spezies- und typenspezifische Antigene (Kap. 8). Das unbehüllte DNA-Virus ist ether- und umweltstabil, aber empfindlich gegenüber mäßigem Erhitzen (60 °C).

1 Einteilung

Adenoviren des Menschen gehören zum Genus Mastadenovirus, sie werden nach phylogenetischen Kriterien in die Spezies A–G eingeteilt und genauer als 70 Typen differenziert (Tab. 70.1).

Die meisten Adenovirustypen agglutinieren durch ihre Fibern Erythrozyten bestimmter Tierspezies. Die Hämagglutinationsinhibition diente früher wie die Neutralisation (Referenzmethode) zur Typisierung. Heute wird meist die Sequenzierung der Neutralisationsdeterminante des Hexons zur Typisierung verwendet.

Von den 70 Typen wurden die Typen 1–51 durch Neutralisation als Serotypen definiert, die neueren Typen aufgrund genomischer Kriterien. Die meisten dieser neuen Adenovirustypen sind durch multiple Rekombination aus den bereits bekannten Typen entstanden und manche dieser Typen lassen sich nur durch genomische Komplettsequenzierung (!) typisieren, da sie die gleiche Neutralisationsdeterminante wie ältere Serotypen besitzen.

2 Rolle als Krankheitserreger

2 Vorkommen

Adenoviren kommen bei Mensch und Tier vor, sie sind jedoch streng speziesspezifisch.

2 Epidemiologie

Im Alter von 5 Jahren haben viele Kinder mindestens eine Adenovirusinfektion durchgemacht. Etwa 50 % der Infektionen im Kindesalter verlaufen inapparent.

2 Übertragung

Adenoviren werden von Mensch zu Mensch durch Tröpfcheninfektion v. a. in der kalten Jahreszeit, aber auch durch Stuhl, Augensekrete und Urin (Schmutz- und Schmierinfektion) übertragen.

Infektionsquelle ist der akut Erkrankte und in weitaus geringerem Maße der persistent infizierte Gesunde. Akut Erkrankte scheiden das Virus in großen Mengen aus, persistent Infizierte nur fluktuierend und in geringen Mengen in Speichel und Stuhl.

Einige Typen der Adenoviren treten in hohen Konzentrationen im Stuhl auf, z. B. die typischen Gastroenteritiserreger der Spezies F (Typen 40 und 41, Kap. 65).

Gefürchtet sind bei Augenärzten, in Augenkliniken und bei Betriebsärzten nosokomiale Epidemien insbesondere mit den Keratokonjunktivitistypen 8, 19a (nach neuerer Taxonomie: 64) 37, 53 und 54. Die Assoziation von Typ 56 mit Keratokonjunktivitis ist ebenfalls beschrieben, aber bislang nicht bestätigt worden. Die Infektionen breiten sich schnell aus, wenn z. B. Tropfpipetten mehrfach benutzt werden. In Augenkliniken sind ungenügend sterilisierte Geräte, z. B. Tensiometer, eine weitere Ansteckungsquelle, auch der »untersuchende Finger« und die Schmierinfektion, die vom Patienten, der am schmerzenden Auge reibt, ausgeht.

2 Pathogenese

Eintrittspforten sind der Nasen-Rachen-Raum und die Konjunktiven. Adenoviren replizieren vorwiegend auf den Schleimhäuten der Luftwege (Nase, Rachen, Larynx, Konjunktiven, Bronchien) bzw. des Gastrointestinaltrakts, der Harnblase und in zugehörigen Lymphknoten. Zur Infektion innerer Organe (z. B. Leber, Niere, Pankreas, Lunge, Meningen, Gehirn) kommt es meist nur bei Immunsuppression.

Adenoviren der Spezies C können über mehrere Jahre in den Tonsillen und anderen lymphatischen Geweben des Respirations- und Gastrointestinaltrakts persistieren (meist bei Kindern), einige Adenovirustypen der Spezies B auch im Urogenitaltrakt (meist bei Erwachsenen), ohne Symptome zu verursachen und zeitweise auch ohne Virusausscheidung. Diese persistierende Infektion (manchmal auch »latente Infektion genannt, obwohl sie im Gegensatz zur Herpesvirus-Latenz gelegentlich mit Virusausscheidung« einhergeht und nicht lebenslang besteht) bleibt trotz der Anwesenheit von humoralen Antikörpern und CTL bestehen, da Adenoviren über Mechanismen zur Herunterregulierung von MHC-Klasse-I-Antigenen auf der Zellmembran der infizierten Zelle verfügen. Bei persistierender Infektion lassen sich geringe Mengen adenoviraler DNA auch in Blutlymphozyten nachweisen.

Persistierende Adenovirusinfektionen reaktivieren unter Immunsuppression. Am häufigsten wird dies nach Knochenmarktransplantation (KMT) beobachtet, seltener nach Organtransplantation, in Einzelfällen sogar im Verlauf der Masern.

2 Klinik

Die Inkubationsperiode beträgt 10 (2–15) Tage. Adenoviren verursachen eine Vielfalt von Krankheitsbildern (Tab. 70.2), v. a. bei Kindern. Die Symptomatik ist zwar im Wesentlichen, aber nicht streng typgebunden.

Tab. 70.2 Krankheiten durch Adenoviren
Full size table

Akute fieberhafte Pharyngitis

Sie wird vorzugsweise bei Kindern beobachtet. Die Symptome sind Husten, verstopfte Nase, entzündeter Rachen und geschwollene Zervikallymphknoten. Der Tonsillenbefund ähnelt oft der Streptokokkenangina. Adenoviren der Spezies B und C (meist Typen 1, 2, 3, 5, 6 und 7) sind für diese meist sporadischen Infektionen verantwortlich.

Akutes respiratorisches Syndrom

Dieses ist durch Fieber, Pharyngitis, Bronchitis, Husten, Krankheitsgefühl und Lymphadenitis colli charakterisiert. Es tritt in epidemischer Form bei Adoleszenten auf. Man findet vorwiegend die Typen 3, 4, 7, und 14 (Spezies B und E). Die Erkrankungen sind meist gutartig und bleiben auf die oberen Luftwege beschränkt, können sich aber bis zur lebensbedrohlichen interstitiellen Viruspneumonie steigern. Bei Soldaten in den USA wurde wiederholt ein lebensbedrohliches »acute respiratory distress syndrome, ARDS« beobachtet. In den USA ist 2007 erstmals auch eine hochvirulente Variante von Typ 14 (14p1) aufgetreten, die (Broncho-)Pneumonien und ARDS auch außerhalb der militärischen Risikogruppe hervorruft.

Pharyngokonjunktivalfieber

Dieses tritt epidemisch in Schulen und Kindergärten meist durch Infektion mit Adenoviren der Spezies B auf. Die Symptome sind Pharyngitis, Fieber und allgemeines Krankheitsgefühl. Bei den Typen 3 und 7 (sowie weiteren) steht als charakteristisches Symptom eine follikuläre Konjunktivitis im Vordergrund. Die Infektion erfolgt in diesen Fällen häufig in Schwimmbädern durch nichtgechlortes Wasser (»Schwimmbadkonjunktivitis« – differenzialdiagnostisch ist an die ebenfalls Schwimmbadkonjunktivitis genannte Chlamydieninfektion zu denken). Selten ist eine chronisch papilläre Konjunktivitis, die persistierend Adenovirus enthält.

Keratoconjunctivitis epidemica

Die Typen 8, 19a (neue Taxonomie: 64), 37, 53, 54 der Spezies D nehmen eine Sonderstellung ein: Nach einer Inkubationsperiode von 8–10 Tagen verursachen sie eine Keratokonjunktivitis. Die Schmerzhaftigkeit dieser adenovirusbedingten Erkrankung ist ein differenzialdiagnostisches Merkmal: Die Herpesvirus-Keratitis verläuft demgegenüber schmerzlos. Im Verlauf der Entzündung treten Hornhauttrübungen auf, die trotz ihrer längeren Dauer gutartig sind. Typisch für dieses Krankheitsbild ist die Schwellung der präaurikulären Lymphknoten. Die Keratoconjunctivitis epidemica trat früher häufig bei Werft- und Metallarbeitern auf (»shipyard eye«), heute meist epidemisch als nosokomiale Infektion in Augenkliniken etc. (Abb. 70.1).

Abb. 70.1
figure 2figure 2

Keratoconjunctivitis epidemica durch Adenoviren (mit freundl. Genehmigung von Prof. Dr. Dietrich Falke, Mainz)

Full size image

Disseminierte Infektionen

Diese lebensbedrohlichen Infektionen (Letalität 20–50 %) werden nur bei Immundefekten beobachtet. Am häufigsten sind sie bei Kindern nach allogener Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation. Etwa 5 % der pädiatrischen KMT-Patienten versterben an Adenovirusinfektionen. Typisch sind hohe Viruskonzentrationen im Blut (> 1 Mio., oft > 1 Mrd. Adenovirusgenome pro ml) und eine sepsisartige Symptomatik mit Multiorganversagen (Gastroenteritis, Pneumonie, Meningoenzephalitis, Hepatitis, Myokarditis), z. T. werden auch Exantheme beobachtet. Meist werden Adenoviren der Spezies C (Typen 1, 2, 5) nachgewiesen, bei Kindern auch Typ 31 (Spezies A).

Otitis media

Als Folge einer Adenovirusinfektion kann es schließlich auch zu einer Otitis media kommen. Auch hier gilt, dass Viren die Wegbereiter einer bakteriellen Superinfektion sind.

Meningitis

Eine Meningitis durch Adenoviren (Typen 3, 4, 7, 12) ist selten.

Hämorrhagische Zystitis

Eine hämorrhagische Zystitis (Typen 11, 34, 35 der Spezies B) tritt gehäuft bei Immunsuppression auf. Adenoviren kommen auch als Erreger einer Urethritis und einer Zervizitis (Typen 19, 37) vor.

Mesenterialadenitis

Sie täuscht eine Appendizitis vor. Adenoviren der Typen 1, 2, 3 und 5 können bei Kindern Invaginationen des Darms hervorrufen.

Gastroenteritis

Eine akute Gastroenteritis wird meist bei Kleinkindern ausgelöst durch die Typen 40 und 41 (Spezies F), bei älteren Kindern vor allem durch die Typen 12, 18 und 31 der Spezies A. Auch bei den Infektionen des oberen Respirationstrakts mit Adenoviren der Spezies C (Typen 1, 2, 5 und 6) kommt es gelegentlich zu einer Gastroenteritis Kap. 65.

Myokarditis

Sie wird gelegentlich bei Kindern beobachtet, der Adenovirus-DNA-Nachweis in Myokardbiopsien bei dilatativer Myokarditis ist umstritten, weil er auch durch latente Infektionen bedingt sein kann.

Tumoren

Bei Glioblastomen und akuten Leukämien des Kindesalters gibt es Berichte über eine mögliche ätiologische Beteiligung von Adenoviren, die aber noch nicht allgemein akzeptiert sind und durch weitere Studien bestätigt werden müssen.

2 Immunität

Adenovirusinfektionen verursachen eine relativ dauerhafte Immunität. Kinder zeigen wegen der geringen Anzahl der vorausgehenden Infekte nur wenig typspezifische Immunität und auch nur wenige Kreuzreaktionen. Es bilden sich neutralisierende und nichtneutralisierende Antikörper, Monozyten und NK-Zellen werden aktiviert und CD4-positive zytotoxische Lymphozyten (CTL) entstehen.

2 Labordiagnose

Die PCR kann den direkten Virusnachweis bei allen Adenovirusinfektionen (je nach Erkrankung aus Rachenspülwasser, Konjunktivalsekret, Urin oder Stuhl) sehr viel schneller erbringen als die Virusisolierung auf Zellkulturen, die PCR ist deshalb heute vorzuziehen. Bei einer sensitiven PCR kann es zu diagnostisch irreführenden, scheinbar falsch positiven Ergebnissen durch geringe Adenovirus-DNA-Mengen bei Viruspersistenz (»Latenz«) kommen, was sich aber durch quantitative PCR differenzieren lässt.

Für die Diagnostik der disseminierten Infektion bei immunspprimierten Patienten ist die Untersuchung von Blutproben durch quantitative PCR vorteilhaft (»Viruslast«), zuvor ist oft schon eine hohe Viruslast im Stuhl nachweisbar. Die Typisierung von Adenovirusisolaten erfolgt heute auch durch PCR und Sequenzierung, früher durch Neutralisationstests mit typspezifischen Antiseren.

Bei Gastroenteritisverdacht kann ein Antigen-ELISA eingesetzt werden, dessen Sensitivität und Spezifität aber nicht ganz befriedigend ist (Kap. 65).

Adenovirusspezifische Antikörper lassen sich mit der KBR oder IgM-/IgG-ELISA nachweisen, die diagnostische Bedeutung der Serologie ist aber gering.

2 Therapie

Eine durch kontrollierte klinische Studien etablierte antivirale Therapie gibt es nicht. Bei beginnenden disseminierten Infektionen (alle Typen) ist ein Therapieversuch mit Cidofovir möglich. Ribavirin ist nicht gegen alle Typen aktiv.

2 Prävention

Allgemeine Maßnahmen

Schmutz- und Schmierinfektionen lassen sich durch Allgemeinhygiene reduzieren. In Schwimmbädern verhindert Chlorierung des Wassers lokale Epidemien. In Augen- und Kinderkliniken sind strengste Hygiene einzuhalten und zumindest bei Ausbrüchen viruzide Desinfektionsmittel zu verwenden.

Vakzination

Zur Verhütung der akuten Atemwegerkrankungen wurde in den USA nur für Soldaten ein nichtattenuierter (!) Lebendimpfstoff entwickelt (Adenovirustypen 4 und 7). Man appliziert ihn in Gelatinekapseln, wodurch ein Angehen der Infektion im Nasen-Rachen-Raum verhindert wird, im Gastrointestinaltrakt replizieren die Viren und stimulieren dort eine typspezifische Immunität.

Meldepflicht

Erregernachweis bei epidemischer Keratokonjunktivitis.

2.1 In Kürze

2.1.1 Adenoviren

Virus

dsDNA-Viren in Ikosaederkapsid mit Fibern an den 12 Pentonen an den Eckpositionen; 240 Hexone; 70 Typen. CPE in menschlichen Zellen.

Vorkommen

Bei vielen Tierspezies und beim Menschen, streng artspezifisch.

Epidemiologie

Weit verbreitet, frühzeitige Durchseuchung.

Übertragung

Tröpfcheninfektion, Schmier-, Nosokomialinfektion. Das Virus ist relativ stabil.

Pathogenese

Akute Erkrankung durch primären Zellschaden. Manche Adenoviren persistieren latent über Jahre in den Tonsillen ohne Erkrankung.

Klinik

2- bis 15-tägige Inkubationsperiode: Fieberhafte Pharyngitis, Pharyngokonjunktivalfieber, akutes respiratorisches Syndrom, schmerzhafte Keratokonjunktivitis, Meningitis, Pneumonie etc., lebensbedrohlich bei Immundefekten (disseminierte Infektion).

Immunität

Relativ dauerhaft, weitgehend typspezifisch. IgG, IgA, CTL (zytotoxische antivirale T-Effektorzellen).

Labordiagnose

PCR, Virusisolierung in einigen Labors, quantitative PCR insbesondere zur Messung der »Viruslast« bei immunsupprimierten Patienten, Sequenzierung zur Typendifferenzierung (früher auch Neutralisationstest), Antikörpernachweis mittels KBR oder ELISA (IgG/IgM) hat nur geringe diagnostische Bedeutung.

Therapie

Allgemein keine spezifische Therapie. Bei generalisierten Infektionen (Immunsupprimierte!); Versuch mit Cidofovir, evtl. Ribavirin.

Prävention

Verhütung von nosokomialen Infektionen sowie Infektionen in Schwimmbädern und z. B. Kasernen. Impfstoff nicht verfügbar.

Meldepflicht

Erregernachweis bei epidemischer Keratokonjunktivitis.