In der KARDIA-2-Studie konnten Standard-Antihypertensiva wirksam mit einer Zilebesiran-Injektion kombiniert werden. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt mehrere Monate - ein möglicher Ansatz, die Therapieadhärenz zu verbessern.

Die tägliche Einnahme von Blutdrucksenkern verlangt einiges an Therapietreue - die lässt vor allem bei komplexeren Therapieregimen bekanntlich häufig zu wünschen übrig. Einfacher könnte es in Sachen Therapieadhärenz werden, wenn sich der Bluthochdruck mit nur zwei subkutanen Injektionen pro Jahr wirksam senken ließe. Das ist zumindest die Idee hinter dem Wirkstoff Zilebesiran.

Angiotensinogen gezielt ausschalten

Zilebesiran hemmt durch sogenannte RNA-Interferenz (RNAi) die Synthese von Angiotensinogen in Leberzellen. Dabei werden kurze RNA-Abschnitte („small interfering RNA“, siRNA) in Zellen gebracht, um Boten-RNA (mRNA), die krankheitsauslösende Proteine kodieren, gezielt zu spalten und so stumm zu schalten („Gene Silencing“).

Bereits in der KARDIA-1-Studie konnte gezeigt werden, dass Zilebesiran den systolischen Blutdruck (ohne andere Antihypertensiva) in der ambulanten 24-Stunden-Messung nach drei und sechs Monaten im Vergleich zu Placebo signifikant senkt. In der beim ACC-Kongress 2024 von Dr. Akshay Desai, Brigham and Women's Hospital, Boston, präsentierten Phase-II-Studie KARDIA-2 ging es darum, ob Zilebesiran auch in Kombination mit antihypertensiven Standardtherapien so wirkt.

Kombinationen mit drei Standard-Antihypertensiva

Beteiligt waren 672 Patientinnen und Patienten (mittleres Alter 59; 57% Männer) mit erhöhtem Blutdruck, die in einer offenen Run-in-Phase zunächst mindestens vier Wochen lang entweder mit Indapamid (2,5 mg/Tag), Amlodipin (5 mg/Tag) oder Olmesatran (40 mg/Tag) behandelt wurden. Alle Patienten der drei Subgruppen, die danach bei der ambulanten 24-Stunden-Messung noch systolische Blutdruckwerte im Bereich ≥ 130-160 mmHg aufwiesen (der Blutdruck betrug im Mittel 143 mmHg), wurden dann für die sich anschließende Doppelblindphase auf eine Behandlung mit Zilebesiran (600 mg per einmaliger Injektion) oder eine Placebo-Injektion randomisiert (130 Patienten aus der Indapamid-, 241 aus der Amlodipin- und 301 aus der Olmesartan-Subgruppe).

Systolischen 24-Stunden-Blutdruck jeweils signifikant gesenkt

Primärer Endpunkt war die Veränderung des systolischen Blutdrucks bei der ambulanten 24-Stunden-Messung nach drei Monaten. In allen drei Gruppen ging die Zilebesiran-Therapie zu diesem Zeitpunkt mit einer signifikanten additiven Blutdrucksenkung einher, berichtete Desai. Am stärksten war die Senkung mit im Mittel 12 mmHg in Kombination mit Indapamid. In der Amlodipin-Subgruppe betrug die Reduktion 9,7 mmHg, während in Kombination mit dem AT1-Rezeptorblocker Olmesartan, der wie Zilebesiran ebenfalls in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eingreift, mit einer Senkung um 4 mmHg der im Vergleich geringste Effekt erzielt wurde.

Obwohl in den folgenden drei Monaten weitere Antihypertensiva zur Blutdruckoptimierung erlaubt waren, war die Behandlung mit Zilebesiran auch nach sechs Monaten in der Indapamid- und Amlodipin-Subgruppe (aber nicht mehr in der Olmesartan-Subgruppe) noch mit einer signifikanten systolischen Blutdrucksenkung assoziiert. Der neue Wirkstoff erwies sich als gut verträglich.

Die Ergebnisse der Studie legten nahe, dass „Zilebesiran eine potente neue Strategie zur Blutdrucksenkung sein könnte, die den täglichen Tablettenbedarf reduzieren könnte“, so Studienautor Desai.

ACC-Kongress, 6.-8. April 2024, Atlanta. Session: Late Breaking Clinical Trials II