Der klinische Verlauf bei Patienten mit inoperablem Melanom hat sich durch die Immuncheckpointinhibition und die BRAF-gerichteten Therapien signifikant verbessert. Bei etwa einem Drittel der betroffenen Patienten ist 5 Jahre nach Therapiestart der Tumor anhaltend unter Kontrolle. In den letzten Jahren sind neue Therapiestrategien wie die Sequenztherapie und die Kombinationstherapie beim BRAF-mutierten Melanom, die Kombination unterschiedlicher Checkpointinhibitoren wie PD‑1 („programmed cell death protein 1“) plus CTLA‑4 („cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“) und PD‑1 plus LAG‑3 („lymphocyte activating gene 3“) sowie neue Substanzen untersucht worden, um die klinische Tumorkontrolle weiter zu verbessern und das Vorgehen im Sinne einer „personalisierten Therapie“ weiter zu spezifizieren.

Immuncheckpointinhibitoren

Die Einführung von Immuncheckpointinhibitoren hat zu signifikant verbesserten klinischen Verläufen von Patienten mit inoperablem Melanom geführt [14, 22]. Inhibitoren von Immuncheckpoints wie das mit zytotoxischen T‑Lymphozyten assoziierte Protein 4 (CTLA‑4, „cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“) und das Programmierter-Zelltod-Protein 1 (PD‑1, „programmed cell death protein 1“)/Programmierter-Tod-Ligand 1 (PD-L1, „programmed death ligand 1“) verlängern das progressionsfreie und das Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem Melanom. Die CTLA-4-Inhibition führt zu einer verstärkten T‑Zell-Aktivierung.

PD-1-Inhibition verringert den Escape-Mechanismus von Melanom-Tumorzellen vor aktivierten T‑Zellen

Die PD-1-Inhibition verringert den Escape-Mechanismus von Melanom-Tumorzellen vor aktivierten T‑Zellen [13]. Ein weiterer Therapieansatz ist die Inhibition des Checkpointproteins LAG‑3 („lymphocyte activating gene 3“). In einer 2022 publizierten Studie wurde gezeigt, dass eine gleichzeitige Inhibition des LAG-3- und PD-1-Rezeptors die antitumorale T‑Zell-Antwort steigert und zu einer etwa 20%ig verbesserten Tumorkontrolle im Vergleich zur PD-1-Monotherapie führt [28]. Die Hemmung beider Immuncheckpoints führte zu einem verlängerten progressionsfreien Überleben (10,1 Monate) im Vergleich zur PD-1-Monotherapie (4,6 Monate). Basierend auf diesen Daten erfolgte die Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) 2022 für die Erstlinienbehandlung des nichtresezierbaren oder metastasierten Melanoms mit Tumorzell-PD-L1-Expression < 1 % ab 12 Jahren. Allerdings steht diese Medikamentenkombination in Deutschland betroffenen Patienten vorläufig nicht zu Verfügung.

Die Immuncheckpointinhibition ist mit einem langanhaltenden Therapieansprechen assoziiert [21, 34]. In den aktuellen Follow-up-Untersuchungen der Zulassungsstudien zeigt die Kombinationstherapie mit der CTLA-4/PD-1-Inhibition eine langjährige Tumorkontrolle [34]. Die 6,5-Jahres-Follow-up-Daten der CheckMate-067-Studie zeigen ein medianes Gesamtüberleben von 72,1 Monaten unter einer CTLA-4/PD-1-Inhibition, von 36,9 Monaten unter einer PD-1-Inhibition und von 19,9 Monaten unter einer CTLA-4-Inhibition [34]. In post hoc durchgeführten Subgruppenanalysen wurde gezeigt, dass die kombinierte CTLA-4/PD-1-Inhibition besonders bei BRAF-mutierten Patienten und Patienten mit einer positiven PD-L1-Expression (≥ 5 %) der PD-1- oder CTLA-4-Monotherapie überlegen ist [33].

Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie erhöhter Laktatdehydrogenase(LDH)-Serumkonzentration, (asymptomatischen) Hirnmetastasen und mukosalen Melanomen profitieren von einer Kombinationstherapie mit CTLA-4/PD-1-Inhibition [16, 27]. Dennoch stellen Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen eine therapeutische Herausforderung dar. Das objektive Ansprechen unter der kombinierten CTLA-4/PD-1-Inhibition liegt bei unter 20 % [26]. Bei BRAF-mutierten Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen stellt die BRAF/MEK-Inhibition eine alternative Therapie dar [10]. Weiterführende Empfehlungen zur Behandlung dieses komplexen Patientenkollektivs sind von einer interdisziplinären Expertenkommission aufgestellt worden [10].

Die Immuncheckpointinhibition weist ein spezifisches Nebenwirkungsprofil von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen (irAE) auf. Diese Nebenwirkungen sind als Klasseneffekte der Immuncheckpointinhibition zu werten [12]. Je nach Substanzgruppe (CTLA-4-Inhibition, PD-1-Inhibition) unterscheiden sich irAE in Ausprägung und Häufigkeit. Unter der CTLA-4/PD-1-Inhibition treten bei 59 % und unter einer PD-1-Monotherapie bei 24 % der Patienten unerwünschte Wirkungen gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) vom Grad 3/4 auf [34]. Unter der LAG-3/PD-1-Inhibition traten bei 19 % der Patienten unerwünschte Wirkungen gemäß CTCAE vom Grad 3/4 auf [28]. Eine frühzeitige Erkennung dieser Nebenwirkungen ist von hoher therapeutischer Bedeutung, damit ein entsprechendes Nebenwirkungsmanagement eingeleitet werden kann. Detaillierte Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der irAE sind entwickelt und in der Leitlinie aufgenommen worden (https://register.awmf.org/assets/guidelines/032-024OLl_S3_Melanom-Diagnostik-Therapie-Nachsorge_2020-08.pdf) [12, 17]. Zu beachten ist, dass in der zugelassenen Dosierung von Nivolumab (1 mg/kg) plus Ipilimumab (3 mg/kg) besonders häufig Nebenwirkungen auftreten, die durch das Ipilimumab getriggert werden. Es gibt zwar Daten, dass eine modifizierte Dosis mit niedriger dosiertem Ipilimumab weniger Nebenwirkungen verursacht. Die Effizienzdaten zu dieser (nicht zugelassenen) Dosismodifikation sind jedoch unzureichend.

Bis zu 60 % der Patienten mit einer PD-1-Inhibition weisen eine primäre Resistenz auf

Trotz der signifikant verbesserten Überlebenszeiten unter Immuncheckpointinhibition zeigt ein relevanter Anteil der Patienten kein Tumoransprechen (primäre Resistenz), oder das ursprüngliche Ansprechen auf die Immuncheckpointinhibition geht verloren (sekundäre Resistenz). Bis zu 60 % der Patienten mit einer PD-1-Inhibition und bis zu 40 % mit einer kombinierten CTLA-4/PD-1-Inhibition weisen eine primäre Resistenz auf [14, 22]. Die Gründe hierfür sind vielfältig und Gegenstand umfangreicher Forschungsbemühungen. Schneller Zugang zu klinischen Studien sind in der Situation nach wie vor die beste Therapieoption für betroffene Patienten.

Zielgerichtete Therapie

Das maligne Melanom wird molekulargenetisch in 4 Subtypen unterteilt [1]: Tumoren mit BRAF-, NRAS-, NF1-Mutation bzw. tripelnegative Melanome. Dazu kommt noch eine Subgruppe mit KIT-mutiertem Melanom, welche sich v. a. bei mukosalen und akrolentiginösen Melanomen findet. In wenigen Einzelfällen sind auch NTRK-Fusionen beschrieben.

Nur für das Vorliegen einer BRAF-Mutation bestehen aktuell zugelassene zielgerichtete Therapieoptionen. Bei etwa 50 % der Patienten liegt eine BRAF-Mutation vor [25]. Bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation kann Patienten mit inoperablen Melanom neben der Immuncheckpointinhibition eine zielgerichtete Therapie mit BRAF/MEK-Kinaseinhibitoren angeboten werden. Die kombinierte BRAF/MEK-Kinaseinhibition ist der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren überlegen und mit einer geringeren Toxizität assoziiert. Unter der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren kann es zu einer paradoxen Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs kommen, die bei gleichzeitiger MEK-Inhibition gehemmt ist. Die kombinierte BRAF/MEK-Inhibition zeigt eine hohe Ansprechrate von 70 % [6, 20]. Die Krankheitskontrollrate und das 5‑Jahres-Gesamtüberleben liegen bei über 90 % bzw. um 34 % [19]. Das mediane progressionsfreie Überleben der BRAF/MEK-Inhibition liegt zwischen 11 und 14,9 Monaten. Für das inoperable Melanom stehen aktuell 3 unterschiedliche BRAF/MEK-Medikamentenkombinationen zur Verfügung: Dabrafenib und Trametinib, Vemurafenib und Cobimetinib, Encorafenib und Binimetinib. Diese 3 Kombinationstherapien zeigen sich in der antitumorösen Tumorkontrolle ähnlich effektiv. Sie unterscheiden sich im Nebenwirkungsprofil und in der Pharmakokinetik [11]. Unter der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib kommt es gehäuft zu Pyrexien, die die häufigsten Ursachen für Dosisreduktionen und Therapiepausen sind. Das Auftreten von Exanthemen und Photosensitivität ist unter der Kombinationstherapie mit Vemurafenib und Cobimetinib häufiger zu beobachten. Die häufigsten Nebenwirkungen der Kombinationstherapie Encorafenib/Binimetinib sind Fatigue und Gelenkbeschwerden. Da die BRAF/MEK-Inhibition zu einem raschen klinischen Tumoransprechen führt, können insbesondere symptomatische Melanompatienten schnell von dieser Therapie profitieren. Die BRAF/MEK-Inhibition zeigt sich auch bei Patienten mit Hirnmetastasen effektiv. Für die Kombination mit Dabrafenib und Trametinib kann eine intrakranielle Kontrollrate von 80 % und eine intrakranielle Ansprechrate von über 50 % erreicht werden [5].

Das Nebenwirkungsprofil aller BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationen umfasst neben den genannten Hautveränderungen insbesondere gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Fatigue (bis zu 40 % der Patienten). Auch können kardiologische unerwünschte Wirkungen wie linksventrikuläre kardiale Dysfunktion und Prolongation des QT-Intervalls auftreten (4–8 %) [20]. Daher ist es empfehlenswert, bei Patienten unter der BRAF/MEK-Inhibition regelmäßig kardioonkologische Verlaufskontrollen durchzuführen. Eine Herausforderung der Kombinationstherapie mit BRAF/MEK-Inhibition ist die Resistenzentwicklung. Unter der Kombinationstherapie kommt es in den Melanomzellen zur Aktivierung alternativer Signalwege wie dem PI3K-AKT-Signalweg durch BRAF-Genamplifikation und MEK1- oder MEK2-Mutationen [30].

Bei Patienten unter BRAF/MEK-Inhibition sind regelmäßige kardioonkologische Kontrollen empfehlenswert

Mit Beginn sowohl der Immuncheckpointinhibition als auch der zielgerichteten Therapie hat eine Zeitenwende in der Therapie des inoperablen Melanoms begonnen. In Abb. 1 sind mögliche Therapieempfehlungen zusammengefasst. Allerdings stellt insbesondere die Resistenzentwicklung unter Therapie eine neue große Herausforderung dar. BRAF-mutierten Melanompatienten kann beim Auftreten von Resistenzen ein Wechsel der Systemtherapie auf die Immuncheckpointinhibition bzw. zielgerichtete Therapie angeboten werden. Aktuelle Studien untersuchen die Fragestellung, welche Sequenztherapie für Patienten mit BRAF-mutiertem inoperablem Melanom am effektivsten ist. Die Untersuchung der Sequenztherapie geht der Frage nach, ob eine Erstlinientherapie mit der kombinierten CTLA-4/PD-1-Inhibition und bei Progress der Wechsel zur zielgerichteten BRAF/MEK-Inhibition oder die umgekehrte Sequenz einen Vorteil für Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom darstellen [32]. Auch das Ansprechen auf eine Tripeltherapie, bestehend aus einer BRAF/MEK-Inhibition und einer PD-1-Inhibition, wird untersucht. Ein weiterer Therapieansatz aktueller Studien sind neue Substanzen wie Vakzinierungen, tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) oder bispezifische Moleküle. Im Folgenden werden aktuelle Studien und neue Therapieoptionen des inoperablen Melanoms vorgestellt.

Abb. 1
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Mögliche Empfehlungen für die medikamentöse Therapie des inoperablen Melanoms (1 Bei BRAF-V600E/K-Mutation und hoher Tumorlast/‑dynamik Erstlinientherapie mit BRAFi + MEKi für 2 Monate erwägen, dann Umstellung auf Immuntherapie. 2 Momentan nicht verfügbar. 3 Für eine Untergruppe von Patienten im Stadium IIIB bis IV M1a). BRAFi BRAF-Inhibitor, ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, MEKi MEK-Inhibitor, Tox Toxizität, T‑VEC Talimogen laherparepvec, ein onkolytisches Virus. (Mod. nach Gutzmer et al. [8])

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Sequenztherapie und Tripeltherapie

Nichtrandomisierte Untersuchungen zeigen bei BRAF-mutierten metastasierten Melanompatienten eine Überlegenheit der Immuntherapie gegenüber der zielgerichteten BRAF/MEK-Inhibition als Erstlinientherapie [29, 31]. Die DREAMseq-Studie zeigt eine Überlegenheit der kombinierten Immuncheckpointinhibition gefolgt von BRAF/MEK-Inhibition bei Progress gegenüber der umgekehrten Sequenztherapie [4]. Die SECOMBIT-Studie, in der ebenfalls die Sequenzstrategie untersucht wurde, zeigte keine signifikanten Unterschiede in der Reihenfolge der Systemtherapien [15]. In einer Subgruppenanalyse konnte jedoch gezeigt werden, dass Patienten mit erhöhten LDH-Werten von einer kurzfristigen BRAF/MEK-Inhibition mit anschließender kombinierter Immuncheckpointinhibition am meisten profitieren (Arm C) [3]. Die ImmunoCobiVem-Studie untersucht die Sequenzstrategie mit dem Fokus auf den Zeitpunkt des sequenziellen Einsatzes der etablierten Behandlungsoptionen (BRAF/MEK-Hemmung und Anti-PD-L1-Antikörper).

Außerhalb von Studien ist die zielgerichtete Therapie plus PD-1-Inhibition in Deutschland nicht zugelassen

Die Tripeltherapie, bestehend aus einer gleichzeitigen BRAF/MEK-Inhibition und PD-1-Inhibition, führt möglicherweise zu einer verstärkten antitumoralen Antwort. Die IMspire150-Studie konnte eine Überlegenheit der Tripeltherapie gegenüber der alleinigen BRAF/MEK-Inhibition zeigen [9]. In der COMBI-i-Studie und der MK-3475-022/KEYNOTE-022-Studie ließ sich mit der Tripeltherapie jedoch keine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens erreichen [7, 18]. Basierend auf den Daten der IMMU-TARGET-Studie [35] erfolgt aktuell eine Phase-III-Studie (STARBOARD), welche die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer Tripeltherapie mit Encorafenib/Binimetinib und Pembrolizumab untersucht [24]. Außerhalb von Studien ist eine Kombinationstherapie aus zielgerichteter Therapie und PD-1-Inhibition in Europa nicht zugelassen. In den USA wurde 2020 eine Kombinationstherapie aus Atezolizumab in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib zugelassen.

Neue medikamentöse Therapieansätze

Mögliche Therapieansätze im Rahmen von Zweitlinientherapien umfassen tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) als Form der personalisierten Immuntherapie. TIL werden aus resezierten Tumorgewebe gewonnen. In Ex-vivo-Kulturen werden die T‑Lymphozyten mit Interleukin‑2 (IL-2) aktiviert, expandiert, modifiziert und dem Patienten als Infusion verabreicht. In einer Phase-III-Studie wurde gezeigt, dass TIL das progressionsfreie Überleben, jedoch nicht das Gesamtüberleben gegenüber einer CTLA-4-Inhibition signifikant steigern konnte [23]. Im Rahmen dieser multizentrischen offenen Phase-III-Studie wurden 168 Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium IIIC oder IV im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip einer TIL-Therapie mit vorangegangener Chemotherapie (Cyclophosphamid plus Fludarabin) oder zu einer immuncheckpointinhibitorbasierten Immuntherapie (CTLA-4-Inhibitor) zugeteilt. Ergebnis war, dass sich unter TIL-Therapie im Vergleich zur Kontrollgruppe das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST-Kriterien von Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom deutlich verbessert. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 7,2 Monaten im TIL-Arm vs. 3,1 Monate im CTLA-4-Arm. Das mediane Gesamtüberleben lag in der TIL-Kohorte bei 25,8 Monaten im Vergleich zu 18,9 Monaten in der CTLA-4-Kohorte [23]. Im November 2022 wurde eine Studie zur Wirksamkeit bei Melanompatienten mit Hirnmetastasen initiiert.

Eine weitere therapeutische Strategie gegen das metastasierte Melanom stellt die Therapie mit mRNA-Wirkstoffen dar. Nicht nur zur Prävention gegen virale Infektionen wie das SARS-CoV-2-Virus, sondern auch zur Bekämpfung von Krebserkrankungen wird die Wirksamkeit der mRNA-Vakzine in Studien untersucht. Im Rahmen einer offen randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie, initiiert durch den Sponsor Fa. BioNTech SE, Mainz, wird die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von BNT111 + Cemiplimab bei anti-PD-1-refraktären/rezidivierten Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder IV geprüft. Hierbei kodiert die mRNA für 4 krebsspezifische Antigene NY-ESO‑1, MAGE-A3, Tyrosinase und TPTE, wobei mehr als 90 % der Melanome von Patienten mindestens eines dieser 4 Antigene aufweisen. Eine weitere Studie untersucht eine individualisierte mRNA-Vakzine, welche nach Charakterisierung des Tumors zusammengestellt wird. Dieser auch als „iNeST“ („individualized neoantigen specific immunotherapy“) bezeichnete Ansatz wird aktuell bei Patienten mit inoperabel metastasiertem Melanom in der Erstlinie untersucht, die Patienten bekommen entweder Pembrolizumab allein oder Pembrolizumab plus Vakzine (NCT03815058). In einer Phase-III-Studie wird aktuell eine weitere Vakzine untersucht. Hierbei handelt es sich um eine Peptidvakzinierung gegen Indolamin‑2,3‑Dioxygenase (IDO) und PD-L1, welche subkutan verabreicht wird. Patienten mit nichtvorbehandeltem inoperablem Melanom werden entweder randomisiert zu Pembrolizumab oder zu Pembrolizumab + Vakzine (NCT05155254) eingeteilt. Diese Studien laufen derzeit, aktuelle Ergebnisse liegen noch nicht vor.

Ein besonderes Problem stellen Patienten dar, die resistent auf die Checkpointinhibition sind

Ein besonderes Problem stellen Patienten in der Klinik dar, die resistent auf die Checkpointinhibition sind. Für diese Situation gibt es Daten für die Kombinationstherapie aus dem Multikinase-Inhibitor Lenvatinib und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab. In der LEAP-004-Studie wurde für Melanompatienten im Stadium III–IV mit Progress unter der Immuncheckpointinhibition eine Ansprechrate von 21,4 %, ein medianes progressionsfreies Überleben von 4,2 Monaten und ein Gesamtüberleben von 14,0 Monaten beobachtet [2]. Diese Kombination ist allerdings für das Melanom nicht zugelassen. Studien mit bispezifischen Molekülen für Melanompatienten, die auf eine Checkpointinhibition resistent sind, befinden sich momentan in Entwicklung und sollten bei Erscheinen dieses Artikels rekrutieren. Dazu gehört die TEBE-AM-Studie (NCT05549297). Hier werden Patienten zunächst HLA-typisiert. Wenn HLA-A02:01 positiv ist, können sie an der Studie teilnehmen und werden in 3 Arme randomisiert, Tebentafusp, Tebentafusp plus Pembrolizumab oder „investigatorʼs choice“.

Fazit für die Praxis

  • Die medikamentöse Therapie des inoperablen Melanoms hat im letzten Jahrzehnt deutliche Therapiefortschritte erreicht.

  • Die etablierten Therapiemöglichkeiten mit der Immuncheckpointinhibition und der zielgerichteten BRAF/MEK-Inhibition haben zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens und Langzeitüberleben von Melanompatienten mit metastasierter Erkrankung geführt.

  • Dennoch bleibt das inoperable Melanom eine therapeutische Herausforderung, insbesondere bei Krankheitsprogress unter Systemtherapie.

  • Neue Therapiestrategien im Rahmen von klinischen Studien stellen damit weiterhin die präferierte Option sowohl in der Erstlinie als auch in der Situation der Resistenz dar und bieten Patienten mit inoperablem Melanom die Möglichkeit, neben zugelassenen Systemtherapeutika zusätzliche Therapieoptionen zu erhalten.

  • Patienten mit inoperablem Melanom sollte daher immer eine Vorstellung in einem zertifizierten Zentrum mit großem Studienportfolio angeboten werden.